Tal dia com avui de l’any 1503, fa 518 anys, Cristòfol Colom partia de Santa María de Belén (a la costa de Veraguas, a l’actual estat de Panamà) per retornar a la península Ibèrica, en el que havia estat el seu quart i darrer viatge al Nou Món. Després d’una accidentada escala a l’illa de Jamaica, que s’havia saldat amb el naufragi de totes les naus de l’expedició, i que havia endarrerit el retorn més d’un any (29 de juny de 1504), Colom va aconseguir ser rescatat i conduït a l’illa de la Hispaniola, des d’on embarcaria (11 de setembre de 1504) rumb a la península Ibèrica. Colom va arribar a Cadis el 7 de novembre de 1504, divuit mesos després de partir de Santa María de Belén.
Precisament, aquest indret inicial del viatge és un punt de discussió entre els historiadors. Mentre que alguns investigadors afirmen que Santa María de Belén ―el primer assentament europeu al continent americà― va ser fundada l’any 1510 pels navegants castellans Martín Fernández de Enciso y Vasco Núñez de Balboa, altres defensen que havia estat creada per Cristòfol i Bartomeu Colom el 24 de febrer de 1503, poc abans de l’inici del viatge de retorn. Aquests darrers defensen que, posteriorment, aquest assentament hauria restat evacuat, i que Enciso i Balboa l’haurien restaurat efímerament, fins que el 1520 hauria restat definitivament abandonat.
En aquell viatge, Colom va explorar diverses illes de l’arxipèlag de Sotavent (entre els actuals estats de Puerto Rico i Veneçuela), que ja havien estat albirades i cartografiades en el decurs del segon viatge, i va resseguir la costa atlàntica de l’istme americà, entre els estanys del riu Plátano (a l’actual estat d'Honduras) al nord i la desembocadura del riu León, al sud (a l’actual estat de Colòmbia). Els dibuixos cartogràfics que, en aquell viatge, va fer Colom de la regió serien utilitzats posteriorment (1513) per Vasco Núñez de Balboa per localitzar la ruta més curta que unia els dos grans oceans (l’Atlàntic i el Pacífic), en la part més estreta de la plataforma continental.