Sense cromosoma Y

És probable que a les notícies hàgiu sentit que, amb l’edat, els homes perden el cromosoma Y i que això podria explicar la seva menor esperança de vida. Bé, com sempre passa en biologia, les coses no són tan simples, així que he pensat que pagava la pena contar-vos el que realment s’ha trobat i tot el que queda per a investigar.

El sexe biològic en mamífers (per exemple, els humans) es determina, en principi, per la presència o no del cromosoma Y en el zigot, la cèl·lula resultant de la fecundació d’un òvul i espermatozoide. El desenvolupament d’òrgans sexuals a l’embrió depèn de diferents gens, però un gen “mestre” del desenvolupament dels òrgans masculins, el gen SRY, es localitza en aquest cromosoma Y. El programa de desenvolupament dels òrgans sexuals de l’embrió és, inicialment, femení, i només si hi ha l’expressió del gen SRY i els seus gens diana (que es localitzen a altres cromosomes) es determina que l’embrió tingui sexe masculí si no hi ha altres mutacions (canvis genètics) o canvis sobrevinguts (per exemple, canvis epigenètics).

L’embrió humà, que ha rebut la seva dotació genètica cromosòmica dels progenitors (meitat de cada parental), copia els seus cromosomes (en diem replicació) i els transmet a les cèl·lules filles, de manera que cada cèl·lula filla rep una còpia completa dels cromosomes inicials. Tanmateix, és molt difícil copiar 6,600 milions de nucleòtids (les “lletres” del DNA) sense incorporar alguna mutació o canvi. De mitjana, s’ha calculat que hi ha una mutació incorporada cada dues divisions cel·lulars. Assumim que moltes mutacions són puntuals, és a dir, una “lletra” ha sigut canviada per una altra, però existeixen molts altres tipus de mutacions. En un organisme, les mutacions o canvis en la seqüència del DNA poden ser causades per agents endògens o exògens, és a dir, poden dependre d’errors deguts a la mateixa maquinària replicativa, o poden ser causades per agents físics o químics que interaccionen amb el DNA, provocant-li canvis i, per tant, mutant la seqüència.

Tot això us ho explico perquè comenceu a mentalitzar-vos que les nostres cèl·lules, les que tenim al nostre cos, van mutant la seva seqüència de DNA pel sol fet d’estar vivint. Si ho comparem amb tota la mida del nostre genoma, aquestes mutacions n’alteren un petitíssim percentatge, però ja podeu imaginar que depèn molt de quin gen (és a dir, de quina instrucció genètica)  es veu afectat. Aquestes mutacions que es donen dins de l’organisme s’anomenen mutacions somàtiques i no es transfereixen a la descendència. Tanmateix, són cabdals per a explicar moltes de les malalties que ens afecten a tots, per exemple, són importantíssimes per a comprendre com i per què podem desenvolupar un càncer.

Els homes d’una certa edat, no només perden el cabell, la musculatura o l’elasticitat dels cartílags, sinó que se sap que les seves cèl·lules sanguínies perden el cromosoma Y i es queden amb 45 cromosomes. No són totes, només un percentatge, però aquest va incrementant amb l’edat

En general, la majoria de mutacions, com us acabo d’esmentar, són puntuals, però n’hi ha d’altres tipus. N’hi ha que comprenen fragments molt grans de cromosomes o, fins i tot, cromosomes sencers. Els humans tenim 46 cromosomes (organitzats amb parelles, 23 procedeixen de la mare i 23 del pare). Com que els cromosomes contenen moltíssims gens, la manca o excés d’informació genètica d’un cromosoma (sigui perquè tenim un cromosoma de més o un cromosoma de menys) afecta molts gens importants a molts teixits i òrgans, per això parlem de síndromes. Segur que coneixeu algunes síndromes causades per l’increment o decrement d’un cromosoma. Per exemple, la síndrome de Down (caracteritzada per tenir 47 cromosomes, amb un cromosoma 21 addicional, o la síndrome de Turner (les pacients són dones amb 45 cromosomes, ja que comptem només amb un únic cromosoma X). Aquestes síndromes presenten patologies complexes, amb una certa variabilitat entre individus, però majoritàriament es donen per un error en la formació dels gàmetes, és a dir, un error en la formació de l’espermatozoide o en l’òvul.

No obstant, cal remarcar que hi ha altres mutacions cromosòmiques que es donen dins de les cèl·lules de l’individu, és a dir, dins de les cèl·lules somàtiques del nostre cos. Fins a cert punt, podem entendre que en les cèl·lules que es divideixen molt sigui més fàcil que es generin errors en la còpia del DNA o en la divisió dels cromosomes entre les cèl·lules filles. Un d’aquests errors implica al cromosoma Y, que és petit i conté “només” al voltant de 70 gens (molts menys que els 800 gens descrits del cromosoma X). Si es “perd” aquest petit cromosoma, en principi, no compromet la viabilitat ni la supervivència de la cèl·lula. Llavors, la persona seria mosaic, té cèl·lules amb cromosoma Y i altres que no. Però, com sabem que aquesta pèrdua succeeix? No podem anar arrancant cèl·lula a cèl·lula d’un home (XY) per tal de veure si té els 46 cromosomes originals, o només en té 45 perquè n’ha perdut un, el cromosoma Y. Certament, no podem saber què passa en les neurones, ni a les cèl·lules musculars, ni el fetge, però sí que podem analitzar fàcilment què passa amb les cèl·lules sanguínies, és a dir, què passa en el moll de l’os, que és on creixen i es divideixen les cèl·lules mare hematopoètiques, les que originen els glòbuls vermells, els blancs, les plaquetes i moltes altres cèl·lules implicades en la resposta immunitària, com ara els macròfags.

Doncs bé, els homes d’una certa edat, no només perden el cabell, la musculatura o l’elasticitat dels cartílags, sinó que se sap que les seves cèl·lules sanguínies perden el cromosoma Y i es queden amb 45 cromosomes. No són totes, només un percentatge, però aquest va incrementant amb l’edat. Els homes de 70 anys tenen al voltant d’un 40% de cèl·lules sanguínies sense cromosoma Y, mentre que la proporció és del 57% en els homes de 93 anys. Si analitzem la sang d’homes encara més vells, la pèrdua del cromosoma Y pot afectar el 80% de les seves cèl·lules. Clarament, aquesta pèrdua és progressiva amb l’edat. Per analitzar si aquesta pèrdua del cromosoma Y pot tenir alguna conseqüència greu per a la salut dels homes, els investigadors van agafar cèl·lules mare hematopoètiques de ratolí, i mitjançant la tècnica d’edició genètica, van destruir –de forma específica i precisa– la seqüència del centròmer del cromosoma Y, la seqüència que assegura la permanència d’un cromosoma a les cèl·lules i sense la qual, el cromosoma es perd en les divisions cel·lulars. Aquestes cèl·lules editades genèticament han sigut introduïdes dins del moll de l’os d’un ratolí receptor, per la qual cosa, aquest ratolí produeix un percentatge de cèl·lules sense cromosoma Y (entre 49% al 81%), tal com passa en els homes amb l’edat. Aquests ratolins trasplantats són en principi viables, però si s’estudien durant dos anys, es veu que s’incrementa el nombre dels que moren abans comparant-ho amb  els ratolins de la mateixa edat que tenen el cromosoma Y. Tot i que la resta de cèl·lules del cos no estan modificades, les cèl·lules trasplantades produeixen, com hem dit, molts tipus de cèl·lules, entre les quals trobem els macròfags. Els macròfags estan encarregats de reconèixer, “menjar” i eliminar patògens (bacteris, cèl·lules infectades per virus o cèl·lules malmeses), i s’infiltren per tots els teixits, incloent-hi el cor. Els investigadors determinen que aquests ratolins tenen més problemes de cor i moren més que els ratolins de la mateixa edat als quals no els falta el cromosoma Y. D’aquí hipotetitzen que podria ser que els homes majors de 70 anys que tenen problemes de fibrosi cardíaca probablement presentessin un major percentatge de pèrdua del cromosoma Y. Fan un estudi prospectiu amb mostres de pacients de biobancs del Regne Unit i sembla que els homes que han mort per deficiència cardíaca presenten més fibrosi del cor i, alhora, tenen un percentatge més gran de cèl·lules que han perdut el cromosoma Y.

Ara bé, tot i que aquest treball està ben realitzat, és sobretot descriptiu i els investigadors no proporcionen cap mecanisme molecular definitiu. Només presenten un conjunt de dades, molt ben treballades, que indiquen que la pèrdua del cromosoma Y pot ser rellevant per a explicar la menor esperança de vida dels homes. Tanmateix, han d’haver-hi forçosament altres factors que aquí no es tenen en compte, com ara l’impacte de les hormones masculines en diferents vies metabòliques relacionades amb la longevitat. No sabem per què es dóna aquesta pèrdua del cromosoma Y, ni quins són els gens importants d’aquest cromosoma, la deficiència dels quals determina la fibrosi cardíaca. Crec que no podem simplificar tant un problema que forçosament, ha de ser complex i no es deu a una única causa. Tot i que és un resultat sorprenent i interessant, queda molta feina per fer encara per esbrinar per què els homes viuen, de mitjana, menys que les dones.