La Karol mira el seu fill Mark i només veu la seva carona somrient. Però qualsevol altra persona veuria que en Mark té un cap una mica més petit del normal, que els seus músculs cedeixen fàcilment (són hipotònics), que els seus llavis i la llengua són més molsuts i que, de vegades, té espasmes i tremolors. En Mark té quatre anys i fa poc que ha après a caminar, parla unes poques paraules, però somriu quan veu la seva mare. A en Mark li van diagnosticar un retard del neurodesenvolupament, d’etiologia desconeguda. És a dir, els metges no han pogut trobar-ne la causa de la seva malaltia. Això neguiteja la Karol, perquè sap que és molt més difícil trobar ajuts familiars quan les malalties no tenen nom i el diagnòstic és tan difús i genèric. Tot i que els noms són ficticis, aquesta situació es dona sovint en moltes famílies que no tenen cap precedent de membres de la família afectats amb retard cognitiu o trastorns del neurodesenvolupament que afectin a més del cervell altres òrgans.

A pesar que el diagnòstic genètic de malalties rares ha avançat molt des de la implementació de les tècniques de seqüenciació massiva, al voltant del 60% dels pacients amb malalties del neurodesenvolupament o retard cognitiu queda sense diagnosticar, generant molta angoixa a molts pares, que no saben quin és el pronòstic del seu fill, ni si poden tornar a tenir un altre fill o filla afectat. Com us he explicat altres vegades, en les malalties rares d’origen genètic és important tenir el nom de la malaltia i el gen causatiu. Doncs bé, just s’acaben de publicar dos articles (un encara està en format de revisió) en què han trobat el gen causatiu de molts casos de retard cognitiu associat a microcefàlia (cap més petit) i en molts casos a hipotonia muscular, brots epilèptics o espàstics i trets facials diferencials. Aquesta ha sigut la gran sorpresa en el congrés europeu de genètica humana. Fins ara s’havien descobert 1.427 gens causatius d’algun tipus de retard cognitiu o del neurodesenvolupament, alguns d’aquests gens expliquen un o molt pocs casos al món. En canvi, s’ha calculat que aquest gen, el RNU4-2, explicaria el 0,41% d’aquests pacients, només per darrere del gen MECP2, causant de la síndrome de Rett, que afecta majoritàriament nenes. La pregunta que tots ens fem és ¿com és que s’ha tardat tant a descobrir aquest gen? La resposta és fàcil d’explicar, però difícil d’entendre per als profans. No es trobava aquest gen perquè no el buscàvem en el lloc adient.

Pel que fa a les malalties rares relacionades amb retards cognitius, aquest serà l’inici de la cerca de nous gens causatius a la resta del genoma que, fins ara, teníem relativament oblidada

El nostre genoma és molt gran i complex. Conté 6.600 milions de bases (o “lletres”, per simplificar), dels quals hem heretat 3.300 milions per part de pare i 3.300 milions per part de mare. En les malalties genètiques mendelianes, cal identificar la mutació d’una lletra, si és una malaltia dominant; o la mutació de dues lletres (una de pare i una de mare), si és una malaltia recessiva. No és una tasca fàcil, és buscar una agulla en un paller. Com que de tot el genoma que tenim, només un 2% codifica per a proteïnes, que són les executores de les tasques en les cèl·lules i els òrgans, i el 98% pot acumular moltes mutacions que no siguin realment causatives de cap malaltia, en el diagnòstic genètic el que se sol fer és seqüenciar la regió codificant, el que en diem exoma. És a dir, busquem les mutacions dins d’aquest 2% del genoma, que codifica per proteïnes. I no mirem la resta. Què hi ha a la resta del genoma? Aquesta resta que no s’analitza en l’exoma és un poti-poti. Des de seqüències repetides a elements transponibles, virus i altres paràsits moleculars integrats, grans regions desertes de cap seqüència reconeixible, però també molts gens petits que només produeixen RNA no codificant, és a dir, que no generarà cap proteïna.

El gen RNU4-2 en el que han trobat mutacions en diferents poblacions i grups de pacients amb retard cognitiu sindròmic, és petitó, només genera un RNA de 141 parells de bases, anomenat U4. L’U4 s’aparella amb un altre RNA similar, l’U6, i conjuntament tenen una estructura tridimensional reconeguda per proteïnes. La seva funció és formar part d’un complex ancestral, present a tots els organismes eucariotes, anomenat “espliceosoma” que és necessari per a tallar i empalmar fragments d’RNA. I ara, em permetreu que us faci una petita digressió per explicar-vos de forma molt breu per què és tan important aquest complex. Imagineu que teniu entre mans una novel·la. Cada capítol té sentit en si mateix, i cada paràgraf sol contenir una part de la informació del capítol. En el nostre genoma, cada gen és una instrucció concreta (com si fos un capítol), però aquesta instrucció no es pot llegir tota seguida, sinó que està composta de parts, com si fossin paràgrafs curts amb sentit, separats per paràgrafs molt llargs sense cap sentit. Si voleu llegir el capítol, haureu d’ajuntar els paràgrafs amb sentit i retallar els que no en tinguin. Això mateix passa amb els nostres gens, els paràgrafs amb sentit s’anomenen exons i els que s’han de retallar són els introns. El complex de l’espliceosoma és l’encarregat de reconèixer i retallar els introns, ajuntant els exons, els paràgrafs amb sentit.

Com podeu comprendre, si l’espliceosoma és tan, tan, important, les mutacions en els gens que hi intervenen impliquen una gran alteració i, de fet, comprometen la viabilitat de l’organisme. Per això, un individu que rebi dues mutacions, les quals anul·lin totalment la funció d’un d’aquests gens, no és viable. Però és que en aquests pacients estudiats, s’ha identificat una única mutació, un únic canvi d’una base (una lletra), al gen RNU4-2, que ja causa que l’U4 no es pugui ajuntar correctament a l’U6 ni adquirir l’estructura adient, i això fa que els paràgrafs que tenen sentit del capítol no s’ajuntin correctament. Per tant, el significat de molts capítols pot quedar canviat. Aquest gen s’expressa molt al cervell (en altres òrgans hi ha altres gens que fan la mateixa funció), i per això l’efecte principal de la mutació és l’alteració del neurodesenvolupament, amb la producció de menys neurones, i el consegüent retard cognitiu. A més, aquesta única mutació per individu és “de novo” i dominant. És a dir, en la gran majoria de nens afectats, els seus pares no porten aquella mutació, sinó que aquesta s’ha produït de bell nou quan es va fabricar l’espermatozoide o l’òvul en els progenitors, o bé en els primers estadis de l’embrió inicial, per la qual cosa afectaria gairebé totes les cèl·lules del cos.

Aquests dos articles no solament han servit per diagnosticar genèticament molts Marks, sinó que ens fan replantejar que cal analitzar tots els casos de pacients afectats de malalties rares que no han sigut diagnosticats fins i tot després de realitzar un diagnòstic genètic per seqüenciació d’exoma (que actualment es realitza a molts hospitals). Sobretot pel que fa a les malalties rares relacionades amb retards cognitius, aquest serà l’inici de la cerca de nous gens causatius a la resta del genoma que, fins ara, teníem relativament oblidada, com si fos el salvatge Oest. Caldrà calçar-se les botes i posar-se el barret de nou, i explorar les mutacions en els gens no codificants, gens antisentit, regions reguladores, introns i tota la resta de regions menystingudes. I cal recordar que, en molts casos, és molt probable que la mutació hagi aparegut de forma inesperada, totalment de novo.