Marie i Antonio Freeman volen tenir un fill. A la família de la Marie tenen precedents de malalties cardiovasculars (el seu pare fa poc que va morir d’un ictus i el seu avi d’un tromboembolisme pulmonar) i estan sensibilitzats pel tema. S’assabenten que hi ha una clínica privada que ofereix un servei de fertilització in vitro, juntament amb l’anàlisi genètica per càlcul de risc poligènic, de manera que els asseguren que escolliran el millor embrió, aquell que tingui un menor risc de patir una malaltia cardiovascular. Inicialment, no n'estan molt convençuts, però l’explicació que els ofereixen els reafirma en la decisió. Creuen que, d’aquesta manera, evitaran que el seu nadó tingui una mort per un possible problema cardiovascular quan tingui 50 anys. Volen el millor per al seu fill o filla encara no nascuda. Així que dels sis embrions potencials resultants de la fertilització, n’extreuen una cèl·lula i es fa l’anàlisi genètica. Escullen dels embrions que tenen aquell que els investigadors de la clínica creuen que té un menor risc de patir aquest tipus de malaltia, i l’implanten. Aquest és un inici calcat de la pel·lícula Gattaca, de fet, la Marie i l'Antonio són els noms dels pares del Vincent (fill gran, nascut sense selecció genètica) i l’Anton (fill petit, nascut per fecundació in vitro i posterior selecció genètica de l’embrió), però és que ara no us estic parlant de la trama d’una pel·lícula, sinó d’una realitat que ja s’està portant a terme a diverses clíniques privades dels Estats Units i el Japó.

Anem a pams. El diagnòstic genètic preimplantacional es fa a molts països del món, però de manera regulada i, sobretot, punt molt important, està dirigida a evitar el naixement d’un nadó que pateixi una malaltia genètica rara molt greu, que comporta la mort prematura durant la infantesa, amb greus problemes neurològics o que disminueix molt la qualitat de vida del pacient. És evident que cap família que hagi tingut una criatura que ja ha mort per la malaltia de Tay-Sachs o de Niemann-Pick vol tornar a passar per la mateixa experiència. Coneixem els gens que causen aquestes malalties rares tan greus, i es pot fer una anàlisi genètica preimplantacional, per tal d’evitar més dolor a les famílies i a les criatures. Però vull emfatitzar que es tracta de malalties greus, i que s’hereten de forma mendeliana, és a dir, que hi ha un gen causatiu de la malaltia, que coneixem i podem seqüenciar, i que l’anàlisi genètica és molt fiable i acurada. En canvi, quan parlem de malalties cardiovasculars, càncer o malalties autoimmunes, estem parlant de malalties relativament comunes, que són poligèniques i multifactorials, és a dir, que depenen de molts gens diferents i en les quals també intervé l’ambient (dieta, esport, medicació, educació…) de manera rellevant. Per això, no parlem de diagnòstic genètic, sinó de càlcul de risc poligènic. No oferim certesa, sinó un càlcul de probabilitats, tenir més o menys risc de patir una determinada malaltia al llarg de la vida.

Per fer aquests càlculs de risc poligènic, s’han analitzat moltes dades genètiques de moltes persones (desenes de milers, centenars de milers) per tal de trobar associacions genètiques, és a dir, quines variants concretes en la seqüència del DNA estan més presents en les persones afectades per la malaltia o condició de salut que estiguem estudiant, respecte a les que no ho estan. Són variants genètiques que molts de nosaltres podem compartir, però només és en combinatòries concretes poden decantar la balança per tenir la malaltia. O sigui, que és útil per intentar categoritzar els pacients, però no ho és tant per predir si es tindrà segur la malaltia, perquè depèn de molts altres factors. Per posar un exemple, si jo estic jugant a cartes, i un jugador té dos asos, és més probable que em pugui guanyar la partida de pòquer si jo tinc un 7 i un 8, però com que hi ha més cartes que no conec, pot ser que guanyi igualment perquè tingui un trio de 8 i l’altre jugador només els dos asos. Això és un càlcul de probabilitats, i en genètica és molt útil (i per això hi dediquem molts esforços) perquè ens permet entendre les causes genètiques de les malalties que ens poden afectar a tots i, així, investigar com les podrem tractar, però no són tan útils si intento predir qui guanyarà la partida amb una sola jugada.

Quan parlem de malalties comunes, ningú de tots nosaltres passaríem el llindar de cap diagnòstic que tingués en compte totes les malalties que ens poden afectar

Tot i que fa poc ja us vaig introduir aquest tema en un altre article (amb diferents consideracions), aquesta setmana crec que us he de parlar amb més detall, perquè justament s’han publicat diversos articles a la revista Nature Medicine on s’argumenta la possible aplicabilitat i es discuteixen les consideracions bioètiques de la selecció d’embrions per càlcul de risc poligènic. La raó d’aquest rebombori és que s’acaben de publicar els resultats d’aquest tipus d’anàlisi genètica oferida a diverses clíniques de fertilitat dels Estats Units. Per tant, hem de partir de la base que qui ha escrit l’article hi està a favor. Tanmateix, cal dir que els autors emfatitzen la metodologia que han utilitzat per elaborar tant l’anàlisi del genoma de l’embrió com per fer els seus càlculs de risc. Cal dir aquí que fan servir embrions de 3 a 5 dies postfecundació, dels quals se n’extreuen una o dues cèl·lules, i la quantitat de DNA que se’n pot obtenir és molt petita per fer la seqüenciació total del genoma. És suficient per fer l’anàlisi d’un gen i trobar mutacions (diagnòstic mendelià), però si es vol seqüenciar tot el genoma, no n’hi ha suficient i hi ha regions que no queden prou cobertes. El que els científics fan, de forma enginyosa i genèticament correcta, és seqüenciar totalment els DNAs del pare i la mare. Per tant, tenen tot el DNA dels progenitors, i ja sabem que el DNA de l’embrió és 50% de cada parental. Per tant, per saber quina meitat de DNA ha heretat, fan una anàlisi de genotipat de l’embrió i els pares, buscant les regions variables del genoma, tal com es fa en genètica forense. Usant aquests marcadors genètics, poden saber quin fragment cromosòmic de pare i de mare ha heretat l’embrió, i llavors inferir la seqüència de l’embrió, extraient-la directament del pare i la mare, per tal de reconstruir genèticament el seu genoma. A partir d’aquí, ja fan els seus càlculs de risc poligènic. Aquesta part de reconstrucció genètica del genoma té valor científic, sens dubte, el que jo discuteixo és com es calcula quin embrió és el millor. M’explico en una sèrie de punts, que podrien ser ampliables.

1) En aquesta reconstrucció del genoma no es pot tenir en compte cap mutació de novo, sigui germinal o somàtica. També és molt difícil calcular si hi ha cromosomes de més o menys (com ara la trisomia del cromosoma 21, que causa la síndrome de Down). Per tant, hi ha un cert grup de malalties que no es podran analitzar ni considerar.

2) El càlcul del risc poligènic es fa segons les bases de dades genètiques obtingudes en molts genomes seqüenciats, que bàsicament són de persones d’origen genètic europeu. Les dades genètiques d’altres poblacions, asiàtiques i, sobretot, africanes, són quasi desconegudes. Així que la inferència del càlcul del risc pot ser variable i molt incert, segons la procedència genètica.

3) Com que els pares són uns de concrets i determinats, la variabilitat genètica respecte a les malalties poligèniques dels seus descendents és molt limitada. Per tant, moltes vegades, la diferència genètica per discriminar entre els embrions és molt petita per justificar escollir un i no un altre, sobretot en algunes malalties. La selecció genètica pot acabar sent a discreció.

4) Per tal d’escollir, cal entendre molt bé què vol dir el risc i com quan de fiables són els valors. Poden escollir un embrió amb baix risc poligènic de patir obesitat, i que la criatura es dediqui a consumir menjar calòric i poc saludable tota la seva vida, sense fer gens d’esport, i es torni obès. Cal molt temps, paciència i educació per explicar i fer comprendre exactament què analitzen i què ofereixen aquests tests. Aquest és un punt clau, no es pot decidir si no t’ho expliquen bé, pros i contres, realitats i expectatives, certeses i incerteses.

5) No en sabem prou encara. Els gens tenen accions pleiotròpiques, és a dir, intervenen en múltiples funcions, potser les variants genètiques que predisposen a patir un cert tipus de malaltia, són protectores respecte a patir-ne una altra. Llavors potser seleccionant a favor unes característiques, resulta que n'estem afavorint altres que no volem. Això s’anomena compromís evolutiu, i sabem que succeeix en moltes variants genètiques. Per exemple, les persones que de natural tenen variants genètiques que els fan resistents a la infecció pel virus de la SIDA, poden morir fàcilment per la infecció amb el virus del Nil occidental.

6) Obre la porta a seleccionar per altres característiques poligèniques, com ara l’alçada o la intel·ligència (més difícil perquè intervenen moltíssims gens diferents). Volem arribar aquí com a societat? Aquesta és una pregunta que hem de respondre entre tots.

Com us podeu imaginar, els genetistes americans i els europeus han fet sengles escrits dient que no estan d’acord amb aquest tipus d’aplicacions del diagnòstic genètic. Els genetistes clínics americans consideren que encara no en sabem prou com per oferir un diagnòstic fiable en aquestes malalties poligèniques en els embrions. Els genetistes europeus elaboren més la seva resposta i tenen en compte altres consideracions bioètiques. Fins a quin punt no s’està jugant amb les pors i les expectatives dels futurs pares. Falta encara molt més coneixement científic i aplicar molta més rigorositat a les anàlisis.

Finalment, jo també us he de dir que, quan parlem de malalties comunes, ningú de tots nosaltres passaríem el llindar de cap diagnòstic que tingués en compte totes les malalties que ens poden afectar. A partir dels 50 anys, qui no té un all, té una ceba. Qui no ha desenvolupat una malaltia autoimmune, ha tingut algun tipus de càncer, o pateix algun defecte cardiovascular o té diabetis d’adult. Si parlem de risc poligènic, cal anar amb molt de compte, perquè parlem de malalties que es desenvolupen en els adults i que depenen molt de l’ambient. Molts de nosaltres no hauríem passat el llindar, però vivim la nostra vida amb plenitud, i això cal tenir-ho també en compte.