Una de les sèries que més agraden a la gent jove (i no tan jove) és The Big Bang Theory, de la qual el personatge més famós és Sheldon Cooper. Sheldon és un físic brillant (de fet, ell mateix creu ser un geni de la física), fins a un cert punt obsessiu amb els seus costums, que té greus problemes per a empatitzar i relacionar-se emocionalment amb les persones, i que interpreta les converses de forma literal, per la qual cosa li costa comprendre els comentaris irònics o amb doble sentit. Queda implícit que els guionistes han inspirat aquest personatge en una persona que pateix la síndrome d’Asperger, una entitat clínica dins de l’espectre de malalties autistes. Les malalties i condicions que s’inclouen dins de l’autisme són molt diferents entre si i comporten un ampli ventall de característiques, una de les més definitòries és una dificultat per a establir relacions personals i una elevada capacitat de concentració en una activitat o una acció, per repetitiva que sigui. N’hi ha que estan associades a un cert retard mental o, d’altres, com en el cas de la sèrie, a un elevat coeficient intel·lectual. En altres paraules, l’autisme és un calaix de sastre i, per això, es prefereix parlar de malalties o trastorns de l’espectre autista (ASD - autism spectrum disorder).

En general, els trastorns de l’espectre autista es diagnostiquen durant la infantesa. Tot i que hi pot haver factors externs no genètics, se sap que l’heretabilitat de l’espectre autista (és a dir, el component de la variabilitat que és genètica) és molt elevada, de l’ordre del 40% al 80%. L’heretabilitat no ens diu quina és l’herència, sinó que referma que hi ha gens causatius o de predisposició: en les famílies que hi ha una persona amb ASD és molt més probable que n’hi hagi algun altre membre familiar que també en tingui. També és més freqüent en nens (homes) que en nenes (dones).

Fa temps que se n’intenta esbrinar les causes genètiques dels trastorns de l’espectre autista. Se sospitava que serien complexos d’estudiar genèticament i que no serien causats per mutacions en un únic gen. En aquesta situació, si no es fa l’anàlisi d’una cohort extensa (un conjunt gran de pacients i les seves famílies) no se’n pot arribar a treure l’entrellat, perquè en cada cas la mutació pot estar en un gen diferent i, només mirant molts casos a la vegada, es pot trobar alguna coincidència.

Així, doncs, què en sabem de la genètica de l’autisme? Anem a pams. Com hem dit, no hi ha un únic tipus d’autisme, sinó molts i, per tant, les causes genètiques també són molt diverses. Com passa a la vida, quan vols pujar a una muntanya molt alta per primer cop, sempre intentes començar pel camí que sembla més assequible i fàcil. En el cas de la genètica, davant d’una malaltia complexa i difícil, comences per analitzar els gens que et sembla que són més probables que hi estiguin implicats, aquesta estratègia s’anomena de gens candidats. Per tant, es va fer seqüenciació massiva (d’alt rendiment) d’un conjunt de gens importants per al desenvolupament i funcionament del cervell. Aquest estudi el restringiren a les regions dels gens que codifiquen per proteïnes, perquè com que coneixem el codi genètic i la relació que hi ha entre una mutació en l’ADN i la proteïna que s’hi codifica, es pot inferir directament quin és l’efecte de les variants genètiques. Així, si la mutació identificada genera que una proteïna quedi truncada i sigui més petita del que caldria, o bé la malmet de forma que no pot fer la seva feina dins la neurona, s’assumeix que la mutació és la causativa de la malaltia. Algunes de les mutacions impliquen tenir més còpies o menys còpies d’alguns gens, són els anomenats copy number variants (CNV, variants en el nombre de còpies). Bé siguin un tipus o un altre de mutació, amb aquest abordatge dirigit als gens importants s’han arribat a diagnosticar genèticament entre un 25%-30% dels casos d’espectre autista, però està clar que encara queden per a diagnosticar genèticament molts pacients.

No hi ha un únic tipus d’autisme, sinó molts i, per tant, les causes genètiques també són molt diverses

Doncs bé, els articles als quals em refereixo van fer un pas més enllà. Per a explicar els casos que quedaven, els investigadors van fer la hipòtesi que potser en moltes famílies, la mutació no hi era present prèviament, sinó que sorgia per primer cop en el pacient. És el que s’anomena una mutació de novo. Cap dels dos pares té la mutació, però bé en produir el pare l’espermatozou, o la mare, l’òvul, es genera una mutació inesperada i totalment atzarosa, de forma que ara el fill/filla, sí que tindrà aquesta mutació en totes les cèl·lules. En ser un canvi del DNA que afectaria un gen important del funcionament de les neurones, aquesta mutació tindria un efecte dominant i seria suficient perquè es manifestessin els trets autistes. Per a detectar les mutacions de novo s’han d’analitzar com a mínim els trios formats per pare, mare i fill/filla. Així es pot comparar el DNA dels seus gens i veure que els pares no presenten la mutació però l’infant, sí. Doncs bé, en un treball publicat a finals de 2017, la gran sorpresa dels investigadors va ser quan van detectar que aquesta hipòtesi era certa, però que en molts casos (prop del 8%), les mutacions que causaven autisme eren postzigòtiques. Què vol dir postzigòtic? Doncs que no ha succeït en l’espermatozou o l’òvul, sinó en l’embrió quan s’està ja desenvolupant dins l’úter matern. L’embrió tindrà unes cèl·lules normals i d’altres, amb la mutació. Per tant, l’infant serà un mosaic en tot el cos, també en el cervell. I aquestes neurones amb la mutació no funcionaran correctament, tot explicant l’aparició de l’autisme.

Altres treballs, encara s’atreveixen més i inclouen en l’anàlisi la part dels gens que és més difícil d’interpretar, miren les mutacions en les regions reguladores: les regions que no codifiquen per proteïnes però que, en canvi, controlen quan i com la proteïna s’ha de produir. L’anàlisi s’incrementa per incloure pare, mare, fills afectats i fills no afectats, per a veure què hereten de diferent els uns dels altres. Justament aquesta setmana acaba de sortir publicat un article a Science en què participen uns investigadors del meu departament a la Universitat de Barcelona. Aquest estudi s’inicia en 829 famílies, de les quals es fa la seqüenciació completa del genoma dels seus membres per a detectar canvis en les regions reguladores dels gens. D’aquesta manera determinen que prop del 5% de les persones amb trets autistes presenten canvis del nombre de còpies en les regions promotores i reguladores, alguns d’aquests canvis també de novo. Però vet aquí que de pas, han trobat un resultat sorprenent i totalment inesperat: troben una correlació clara amb l’autisme quan aquestes mutacions en regions reguladores són transmeses per part del pare. La significació d’aquesta correlació és molt alta només per la contribució genètica paterna i aquests resultats es mantenen quan incrementen l’anàlisi a 1.771 famílies més (2.600 en total). Segons els investigadors, el desenvolupament de trets autistes en les persones seria el producte d’una combinació de mutacions més greus en regions codificants aportades per part de mare, juntament amb mutacions més subtils a les regions reguladores aportades per part de pare. En altres paraules, l’aportació genètica paterna i la materna als trastorns d’espectre autista seria diferent, i probablement seria aquesta aportació genètica de diferent tipus la que causaria, en molts casos, l’autisme. Pares i mares aportant diferents mutacions genètiques a una mateixa malaltia? Un canvi de paradigma? Imagineu tot el que encara ens queda per descobrir.