Aquest ben bé podria ser el títol suggerent d'un capítol d'una sèrie de ciència-ficció, com ara la coneguda Black Mirror, però no és el cas. No parlem de ficció sinó de ciència, i de com ens permet aprofundir en el coneixement de la gènesi i funcionament del nostre cervell fent minicervells al laboratori. Ja hi ha científics que opinen que aquest és un avenç trencador, que generarà nou coneixement, fins ara inabordable. Justament aquesta setmana s'acaba de publicar a la revista Nature una comparativa de l'expressió dels gens durant el desenvolupament del cervell humà respecte al de ximpanzé i al del mico, és a dir, com de diferents (i com de semblants) són els nostres manuals d'instruccions. I com que això no es pot fer en estat embrionari (són estadis molt inicials del desenvolupament de l'embrió i del fetus als quals no podem tenir accés), s'ha realitzat generant minicervells que poden créixer en una placa de Petri, a partir de cèl·lules extretes d'humans, ximpanzés i micos.
Anem a pams. Ja fa temps vaig explicar com Yamanaka va descobrir que només amb un còctel màgic de quatre gens és possible induir la reprogramació de qualsevol cèl·lula del nostre cos perquè es converteixi en una cèl·lula amb característiques i propietats embrionàries (justament per aquesta raó va rebre el Premi Nobel l'any 2012). Per tant, les cèl·lules diferenciades de la dermis contingudes en una petita biòpsia de pell, en posar-les en una placa de Petri i transferir-los aquesta informació genètica (només quatre gens!), les induïm a tornar "enrere en el temps", de forma que tornen a expressar i usar la informació genètica de quan eren embrionàries, aquestes són les cèl·lules pluripotents induïdes o iPSCs (podeu trobar-ne una explicació més detallada en aquest article). Aquestes cèl·lules es poden mantenir en aquest estat indiferenciat i embrionari, però, habitualment, el que més interessa als científics és desenvolupar-ne miniòrgans i obtenir minironyons, minifetges, minicors, minicervells... per tal d'obtenir informació bàsica que respon preguntes crucials (com ara aprofundir en com es desenvolupen aquests òrgans), o molts cops, per a obtenir models humans molt precisos necessaris per abordar què és el que no funciona en pacients afectats per malalties que són incurables ara per ara. No només es pot escatir quines vies metabòliques o moleculars estan afectades, sinó que també permet comprovar sobre les cèl·lules del mateix pacient directament al laboratori, l'efectivitat de diferents tipus d'estratègies terapèutiques, siguin teràpies medicamentoses o teràpies gèniques.
I com es fa això, em preguntareu? La resposta és que coneixem algunes de les instruccions genètiques que han de ser "llegides" (expressades) inicialment, per tal d'induir a les cèl·lules iPSCs a la diferenciació cap a tipus cel·lulars concrets i iniciar la formació d'òrgans. Com a veritables enginyers moleculars (o com també se'ls ha anomenat, arquitectes cel·lulars), els científics canvien el medi de cultiu i introdueixen factors tròfics, hormones i molècules de senyalització molt específiques (talment com passaria dins l'embrió) per tal que només s'activi la lectura de les instruccions genètiques (el que anomenem expressió gènica) requerides per desenvolupar un determinat tipus d'òrgan i no un altre. No sempre l'èxit és absolut, i no totes les cèl·lules iPSCs es diferencien correctament, però una gran majoria s'autoorganitzen en forma de cossos embrioides, i comencen a diferenciar-se cap al teixit i òrgan que volem estudiar en detall. Impressiona veure a la lupa com es van formant els organoides, per exemple, un organoide de retina després de 30 setmanes de diferenciació té la mida d'una ungla del dit petit. El mateix passa amb els minicervells, petits, però dins d'aquest cúmul ordenat de cèl·lules succeeixen tots els fenòmens de divisió cel·lular, migració i diferenciació cap als tipus cel·lulars principals que conformen un cervell en desenvolupament, fins i tot, si arriben a diferenciar-se prou, poden generar-se sinapsis, transmissió de senyals i ones cerebrals. Tot i que no arriben a presentar la complexitat i organització d'un cervell dins de l'organisme, imagineu quin potencial! Podem generar minicervells a partir de cèl·lules iPSCs de pacients afectats per Parkinson, o per un trastorn de l'espectre autista particular que es vulgui estudiar, i analitzar quines diferències presenten respecte al minicervell derivat de cèl·lules de persones no afectes.
Doncs bé, els científics s'han preguntat en què es diferencia el desenvolupament d'un cervell humà del d'altres simis (ximpanzé) i primats (mico, Macacus rhesus). A partir de cèl·lules iPSCs d'individus d'aquestes tres espècies han induït la formació de minicervells i els han analitzat a diferents estadis de desenvolupament, fins a dos mesos, per tal de trobar si les instruccions genètiques es llegeixen de forma diferent en uns i altres. Per tal d'aconseguir-ho, han dissecat els minicervells a diferents temps, separant-ne les cèl·lules una a una i realitzant una anàlisi de tots els gens que s'estan expressant en aquell moment concret (anàlisi del transcriptoma de cèl·lules individuals).
Imatge de microscòpia de fluorescència de minicervells derivats d'iPSCs humanes i ximpanzés (modificada de Kanton et al., Nature 574:418-422, 2019)
Els seus resultats indiquen que en totes les espècies, les cèl·lules precursores neuronals es van dividint i diferenciant de forma progressiva en les diferents poblacions que conformen un cervell embrionari. L'expressió dels gens és similar en grans trets, cosa que era fins a cert punt esperable, ja que els nostres cervells no es diferencien tant. Tot i això, evidentment, també troben diferències importants, i hi ha gens rellevants per a l'arquitectura i funció del còrtex cerebral que s'expressen més en humans que en ximpanzés i micos, sobretot els que tenen a veure amb la formació de sinapsis i connexions neuronals. Quan es comparen aquests resultats amb les que es poden obtenir d'un cervell post-mortem d'un humà adult, s'observa que els minicervells són força representatius, tot i que, com seria esperable, existeixen instruccions genètiques que s'expressen en adult humà i que no ho fan encara en el minicervell, que recapitula les característiques d'un cervell embrionari. Potser el resultat més impactant és el que he deixat per al final, i és que els científics observen que el desenvolupament dels minicervells humans és "més lent" que la dels primats estudiats, és a dir, que per al mateix temps de desenvolupament a la placa de Petri, la diferenciació dels minicervells de ximpanzé i mico era més elevada, i això queda clarament reflectit en l'expressió gènica. Així, doncs, les instruccions genètiques que es llegeixen al cap de dos mesos en minicervells de primats no es llegeixen encara en la dels minicervells humans. Podríem dir que els cervells humans van una mica endarrerits en el desenvolupament respecte als dels altres primats.
Si féssim un símil, és com si hi ha una cocció a foc més lent, potser es poden aconseguir gustos diferents i amb més matisos. Si el cervell humà, com sembla, es desenvolupa a un altre ritme que la d'altres primats, i les instruccions genètiques permeten un major nombre de cèl·lules i de connectivitat en la zona del cervell responsable de la cognició, aquí podríem trobar-hi algunes de les respostes a la pregunta: Què és el que ens fa humans?