L’any 2015, un nen de set anys va arribar a la secció de cremats a un hospital de la regió alemanya del Rürh, no perquè hagués patit cap cremada, sinó perquè estava afectat d’una malaltia rara, l’epidermòlisi ampul·lar (epidermolysis bullosa), i presentava un quadre crític d’infeccions contínues a la pell que posava en risc la seva supervivència. El nen havia perdut el 80% de la pell, es pot dir que tot ell era una úlcera. L’epidermòlisi ampul·lar presenta diferents formes i, en conjunt, afecta 1 persona de cada 500.000; en els casos més greus, la supervivència dels afectats no supera els anys d’adolescència. Tot i que és causada per mutacions en diversos gens, algunes de les formes més severes són causades per mutacions en un gen, la laminina 332, que és necessària perquè la part més exterior i queratinitzada de la pell, l’epidermis, estigui unida i funcioni com un tot amb la part més interior de la pell, la dermis. En el llenguatge col·loquial, es diu que aquests nens pateixen la malaltia de la pell de papallona, ja que qualsevol pressió, com pot ser el frec de la roba o una abraçada, provoca la separació de l’epidermis de la dermis, fent que la pell exterior es desenganxi, i quedant la dermis fràgil, exposada i sense protecció. La superfície del cos es converteix en una llaga contínua i dolorosa, que no té altre tractament que les cures contínues i diàries, com si fossin pacients amb cremades a una elevada proporció de la superfície del cos. Tot i les cures, aquesta pell exposada i sense cap protecció pot ser infectada molt fàcilment, com en el cas d’aquest nen, posant en perill la seva vida.

Doncs bé, actualment, l’any 2017, aquest nen va a l’escola i, fins i tot, juga al futbol, recuperat i amb una pell nova. És el protagonista d’una història única, en què se li va aplicar una teràpia combinada cel·lular i gènica, un avenç científic que tot just acaba de ser publicat en un article a Nature aquesta setmana. Què van fer l’equip de metges i científics que l’han tractat? Per què és tan rellevant? Els metges de la clínica alemanya es van posar en contacte amb un grup de recerca italià, que feia temps anava al darrere d’una possible teràpia personalitzada per a aquesta malaltia. Els metges van extreure una petita porció de pell, encara no afectada, del pacient: van fer una biòpsia de la pell de l’entrecuix (tan petita com un segell) i la van enviar a Itàlia. Aquesta biòpsia contenia cèl·lules diferenciades de la pell, però també cèl·lules mare vives de la dermis del pacient (per a qui no recordi el que són les cèl·lules mare, vegeu aquest article previ on ho explico), les cèl·lules encarregades de renovar la pell cada 28 dies. Aquestes cèl·lules del pacient, que tenien una mutació en el gen LAMB3 (gen que codifica per a la proteïna laminina 233), van poder ser cultivades en una placa de Petri, i després de demanar múltiples permisos a les comissions clíniques i de bioètica, els investigadors les van sotmetre a un procediment de teràpia gènica.

La teràpia gènica consisteix en la introducció de material genètic (ADN o ARN) a les cèl·lules d’un pacient per a curar o tractar una malaltia greu

I què és la teràpia gènica? La teràpia gènica consisteix en la introducció de material genètic (el material genètic són els àcids nucleics, és a dir, ADN o ARN) per a intentar curar una malaltia o, si més no, pal·liar-ne els símptomes. La teràpia gènica no és barata i necessita molts esforços i treballs previs, per la qual cosa només se sol plantejar per a casos que siguin greus i no tinguin altre tractament possible. Hi ha molt pocs tractaments de teràpia gènica aprovats i, per això, quasi tota la recerca que es produeix és encara preclínica, per a molt pocs pacients, i es duu a terme en centres acadèmics. Evidentment, la teràpia gènica es pot emprar per a tractar malalties genètiques però, actualment, la majoria d’assajos clínics s’estan aplicant per a curar diversos tipus de càncer de mal pronòstic i amb tractaments poc efectius. En el cas de malalties genètiques hereditàries, com ara l’epidermòlisi ampul·lar, una opció de tractament és corregir l’efecte de la mutació genètica mitjançant la introducció del gen correcte a les cèl·lules que es veuen més afectades. En aquest cas, va ser així: el gen LAMB3 és necessari per a la pell i totes les mucoses, i es va planejar introduir el gen correcte mitjançant l’ús de virus terapèutics modificats. En aquests virus terapèutics, s’elimina mitjançat enginyeria genètica tota la informació genètica del virus relacionada amb infeccions i virulència i, en canvi, s’usa la seva capacitat de penetrar en les cèl·lules i entregar-los ADN del gen terapèutic, en aquest cas, el gen LAMB3.

La teràpia cel·lular consisteix en la introducció de cèl·lules mare o de cèl·lules diferenciades per a curar o tractar un pacient

Doncs bé, les cèl·lules d’aquella petita biòpsia, que també contenien cèl·lules mare de la pell, van ser “infectades” amb un retrovirus terapèutic que contenia al seu interior el gen LAMB3. Aquesta teràpia gènica mitjançant retrovirus va permetre que el gen LAMB3 arribés i s’integrés en moltes cèl·lules del cultiu, fent clons de cèl·lules mare amb el gen sa. D’aquestes cèl·lules se’n van derivar “llençols” de cèl·lules en cultiu, és a dir, es van corregir les cèl·lules del pacient i es van deixar créixer en làmines (talment com llençols, espectacular la foto), a punt per al trasplantament. Aquest seria el pas de teràpia cel·lular amb cèl·lules mare. Els investigadors no les tenien totes amb ells, i tot i que sabien que en usar les cèl·lules del mateix pacient no hi hauria d’haver rebuig, van fer el trasplantament en diverses etapes, ocupant diverses zones del pacient. Amb menys d’un mes ja van veure que els trasplantaments agafaven amb força, perquè les cèl·lules mare del cultiu havien incorporat el gen i després, de forma definitiva, s’empeltaven correctament a la pell i s’encarregaven del recanvi cel·lular i la regeneració del teixit, com ho fan en qualsevol persona sana. Després d’uns 8 mesos, investigadors i metges van constatar que una bona part de la pell del pacient amb la mutació havia estat substituïda per empelts “transgènics” de pell del pacient que expressaven el gen LAMB3 (mireu la figura explicativa). Amb aquesta nova pell, ara elàstica i sana, repoblada per cèl·lules corregides (o transgèniques, com en diuen a l’article els seus autors), després de 21 mesos el nen pot dur una vida normal. Les fotos en l’article de l’abans i el després de la pell del nen (obtingudes amb el permís dels pares i mantenint la identitat del nen en anonimat) són quasi increïbles.

La combinació de teràpia gènica i cel·lular és una de les estratègies terapèutiques amb més potencial per a malalties genètiques rares

Aquesta combinació de teràpia gènica i cel·lular, on es fa un empelt de les pròpies cèl·lules d’un pacient un cop s’ha corregit el defecte genètic, pot tenir molt èxit en diferents malalties, sobretot les malalties genètiques hereditàries rares. Les cèl·lules mare hematopoètiques del moll de l’os són ideals per a generar aquest tipus de tractament ex vivo, on les cèl·lules del pacient s’han d’extreure primer del cos, s’han de cultivar i reintroduir dins de l’òrgan on exerceixen la seva funció. Ja ens podem imaginar que això no sempre és senzill, i que moltes malalties no seran tractables ex vivo. Un altre exemple que sembla reeixit és la teràpia cel·lular i gènica per a l’adrenoleucodistròfia, una malaltia neurodegenerativa lligada al cromosoma X que també causa la mort prematura de l’infant (malaltia que va ser tema central en una pel·lícula protagonitzada per Nick Nolte i Susan Sarandon, Lorenzo’s oil). Aquesta malaltia té ja protocols de fase clínica més avançada, amb un nombre més elevat de pacients i, fa ben poc se’n va publicar una anàlisi retrospectiva de la teràpia combinada cel·lular i gènica per tractar l’adrenoleucodistròfia, amb resultats força prometedors.

Aquesta setmana que encetarem és la setmana de la ciència, i molts professors de la Universitat i centres de recerca anem a instituts d’educació secundària del territori per explicar el que ens apassiona de la recerca que fem i, potser, crear noves vocacions científiques. Aquest any parlaré de la Biotecnologia i les seves aplicacions, que per a qui no en sap gaire cosa, talment semblen màgia. El lloc d’honor de la meva xerrada aquest any serà l’explicació de com i per què un nen afectat per una malaltia letal de nom poètic, pell de papallona, ara pot jugar a futbol i rebre abraçades dels seus companys quan fa un gol, sense que li suposi una tortura inhumana.