Fa gairebé un any, vaig escriure un article sobre la menopausa en femelles humanes i de ximpanzés, en el que explicava per què els investigadors parlaven d’ovopausa, en lloc de menopausa, per a indicar la pèrdua de producció d’oòcits madurs i fertilitzables a partir d’una certa edat. La menopausa és un d’aquells períodes poc estudiats, sembla que si les femelles no som reproductives, deixem de ser interessants per a estudiar o analitzar. Com a exemple, el malentès —d’altra banda, molt estès— que assumia que la menopausa només existia a l’espècie humana, es devia al poc interès a estudiar en el seu hàbitat natural altres femelles primats que no eren joves. L’ovopausa/menopausa existeix en diverses espècies longeves de mamífers, com ara primats i odontocets (mamífers marins entre els quals trobem les orques i les balenes), i implica canvis hormonals i metabòlics molt substancials que han estat molt poc estudiats.

Tanmateix, la fertilitat és un tema que cada vegada és més important a la nostra societat. Sobretot ara, en què moltes dones posposen tenir fills fins a tenir una progressió professional o una seguretat econòmica o emocional que la major part de les vegades no arriben fins passats els 30 anys. Llavors, però, les dificultats per quedar embarassada són molt més elevades que quan s’és jove, i llavors és quan sentim parlar de reserva ovàrica i òvuls de bona o mala qualitat, i ens topem amb un mirall que ens indica que potser no tenim cap arruga a la pell encara, però la menopausa existeix i els nostres òvuls s’esgoten. Les causes de la infertilitat són variades i no només per causa femenina, però en moltes dones, passada la trentena, l’angoixa que genera la maternitat no consumada, tenir la voluntat de ser mare però no poder aconseguir-ho molt probablement a causa de l’edat­, és ja inherent a una bona part de la societat occidental.

A diferència dels homes que, a partir de la seva maduresa sexual, van produint espermatozoides diàriament, les dones vam fer els nostres òvuls quan érem fetus dins de la panxa de la nostra mare, però es queden a mig madurar. Amb la menstruació, aquests òvuls van madurant mensualment, però la reserva ovàrica va minvant també, concomitantment. A més, els òvuls d’una noia jove tenen mitocondris (els orgànuls cel·lulars que generen energia) funcionals i el material genètic (el DNA) està encara íntegre i si presenta algun trencament, pot ser reparat. L’edat implica disfuncions tant en el DNA mitocondrial com en el nuclear, i els òvuls envelleixen i deixen de ser viables, fins i tot són destruïts, si els sistemes de control detecten que no tenen suficient qualitat per a donar lloc a un nou organisme. La menopausa va lligada a la pèrdua de reserva ovàrica (és a dir, de quants òvuls més o menys funcionals ens queden), i es calcula que la qualitat dels òvuls baixa en picat i la seva fertilitat és molt minvada al voltant d’uns 10 anys abans de tenir la menopausa.

Conèixer les causes de la insuficiència ovàrica i la reducció del període de fertilitat en les dones podrà ajudar a dissenyar teràpies específiques i, sobretot, ajudarà les dones a planificar millor la seva maternitat

Ara bé, hi ha dones que tenen una menopausa molt primerenca, abans dels 40 anys, i d’altres que la tenen tardana, més enllà dels 50 anys. Va per famílies, però la menopausa està també molt relacionada amb malalties metabòliques, com ara una major probabilitat de patir diabetis d’adult, osteoporosi o càncer... Se sap que a l’edat de la menopausa hi intervenen factors genètics i també ambientals, com ara el consum d’alcohol, tabac o altres drogues. Dos articles molt recents s’adrecen a comprendre la genètica de la longevitat reproductiva, és a dir, de la menopausa primerenca i la seva relació amb la depleció de la reserva ovàrica, la infertilitat femenina, així com amb el càncer i les mutacions en el DNA. Un primer article publicat aquest agost a Nature Genetics analitza gairebé 175.000 dones postmenopàusiques de biobanc amb l’anàlisi genètica de dones del nord d’Europa per a trobar algun gen que causi una menopausa molt aviat en la vida i, per tant, una menor reserva ovàrica (insuficiència ovàrica primària). Descobreixen una mutació en un gen desconegut, el CCDC201, que causa el truncament prematur de proteïna. Les dones que són homozigotes per aquesta mutació (és a dir, que l’han heretat de pare i de mare) tenen la menopausa, de mitjana, 9 anys abans que les dones que no han heretat la mutació o que només n’han heretat una còpia (són heterozigotes). Almenys 1 dona de cada 10.000 a Dinamarca, Islàndia i el Regne Unit és homozigota per aquesta variant, i la meitat d’elles tenen insuficiència ovàrica primària, tenint només 1 fill de joves o cap fill, ja que a partir dels 30 anys, la majoria ja no tenen òvuls per a concebre. Només perquè us feu una idea de la dificultat d’aquesta anàlisi, el gen CCDC201 va ser descobert el 2022. Abans ni se sospitava la seva existència perquè és molt petit i, a més, només s’expressa en teixit ovàric… i, és clar, el teixit ovàric no és un dels teixits més estudiats (a diferència del que passa en cervell, múscul o, fins i tot, testicle). Tot i que encara no se'n coneix la funció, sí que s’ha trobat que només s’expressa en ovaris premenopàusics, de forma que a partir dels 50 anys, aquest gen ja no s’expressa. Així, es pot inferir que és necessari per al funcionament ovàric, i quan l’ovari deixa de funcionar, s’apaga la seva expressió. Evidentment, encara que siguin poques dones les que tinguin aquesta mutació en homozigosi, pagaria la pena que la gent sabés d’entrada si ha heretat aquestes variants perquè podria planificar millor la seva vida, o bé avançant l’edat de tenir fills, o bé congelant òvuls per a usar-los més endavant, quan les circumstàncies personals ho permetin.

D’altra banda, un segon article a Nature analitza més de 106.000 dones del biobanc del Regne Unit, per trobar quins gens determinen la longevitat reproductiva, és a dir, quins gens tenen variants inesperades i molt infreqüents en les dones amb envelliment ovàric i que, per tant, presenten menopausa primerenca. Treballs previs s’havien fixat en variants comunes (més freqüents a la població) associades a la menopausa. En aquell cas, serien el cúmul de moltes d’aquestes variants les que incrementarien la probabilitat de tenir un avançament de la menopausa d’un any respecte a la mitjana. Però les variants comunes en molts gens contribueixen menys que les variants rares —que són mutacions que potser només es troben en una família— en uns pocs gens que tenen una funció important. Així que amb aquest objectiu i uns procediments d’anàlisi estadística millorats, els investigadors identifiquen que 9 gens són molt importants en determinar l’edat de la menopausa. Mutacions en un d’ells  (ZNF518A) determinen que la longevitat reproductiva sigui de mitjana 6 anys més curta, perquè tant endarrereix la vinguda de la primera menstruació com alhora avança la menopausa, cosa que disminueix el període de temps en què la dona és fèrtil. El més interessant és que 7 d’aquests 9 gens ja eren molt coneguts prèviament perquè les seves mutacions incrementen molt la probabilitat de desenvolupar càncer (per exemple, BRCA2, un gen causatiu de càncer de mama familiar), ja que estan implicats en la reparació del dany al DNA i mantenen la integritat del material genètic. Pel que sembla, les mutacions en aquests gens fan que els òvuls no puguin reparar les seves lesions (recordem que s’han generat quan les dones som fetus dins del ventre de la mare) que poden acumular al llarg dels anys. Amb l’edat, si els òvuls no poden ser reparats correctament, són eliminats, de manera que la reserva ovàrica baixa dràsticament abans del que succeeix amb la mitjana de les dones. A més, l’estudi mostra que les dones portadores de variants en aquests gens no només tenen la menopausa abans, sinó que també tenen major probabilitat de desenvolupar algun tipus de càncer, justament perquè els seus sistemes de reparació del DNA (als òvuls i a qualsevol altra cèl·lula del cos) no funcionen correctament. Fins i tot, estudiant trios familiars (mare, pare i fill/a) també demostren que es generen més mutacions de novo i es transmeten als descendents, tot i que habitualment, la majoria de les mutacions de novo se solen generar a la línia masculina.

Caldria estudiar poblacions no europees i determinar si també són els mateixos gens els que causen aquesta reducció del període fèrtil, però està clar que conèixer les causes de la insuficiència ovàrica i la reducció del període de fertilitat en les dones podrà ajudar a dissenyar teràpies específiques i, sobretot, ajudarà les dones a planificar millor la seva maternitat. Són bones notícies!