És impossible que no hàgiu sentit a la ràdio i a la televisió, o llegit als diaris, que s’acaba de reconstruir (bé, no és una reconstrucció física, sinó que s’ha inferit) l’estructura tridimensional del genoma d’una femella de mamut (Mammuthus primigenius) de fa 52.000 anys, però abans d’explicar-vos per què és una notícia tan important, deixeu-me recordar-vos què és el que passa normalment amb la mort d’un organisme com el mamut, o com nosaltres. Quan morim, el nostre cos comença un procés de descomposició, l’estructura interna de les cèl·lules s’altera i el DNA, com passa també amb les proteïnes i altres molècules, són degradats i els seus components difonen. En condicions d’humitat i temperatura normals, el nostre cos és “colonitzat” per microorganismes interns i externs, i si, a més, estem a l’aire lliure, per insectes i altres organismes que s’alimenten de les nostres molècules, reciclant els nostres components orgànics, continuant o tancant la cadena tròfica. Hi ha circumstàncies extremes de temperatura i deshidratació que canvien aquests successos de descomposició, com ara la congelació o a momificació.
D’altra banda, el DNA pateix modificacions químiques amb el temps (també succeeix amb l’excés de temperatura o canvis de pH) que malmeten la seva estructura, amb trencament de les cadenes de DNA i pèrdua o alteració de les bases nitrogenades. Aquesta degradació del DNA és tan inherent, que una de les grans fites en la genètica molecular dels últims anys ha sigut el desenvolupament de protocols específics que han permès obtenir i seqüenciar DNA de restes fòssils prou ben conservades, el que s’anomena seqüenciació de DNA antic, la qual cosa ha permès seqüenciar el DNA de hominins com ara neandertals i denisovans, extingits fa milers d’anys. De fet, aquesta fita va merèixer el Premi Nobel de Fisiologia i Medicina, concedit a Svante Pääbo el 2022.
Ara bé, fins ara, aquestes tècniques permetien aïllar fragments relativament petits de DNA a partir d’algunes cèl·lules ben conservades, o també de DNA ambiental de fa dos milions d’anys, però la reconstrucció completa del genoma no havia sigut possible. Els fragments seqüenciats s’alineaven amb el genoma humà (pel que fa a neandertals i denisovans) per anar posant peces al puzle usant com a guia la foto del genoma humà. Avui dia, tenim una font de restes fòssils de grans animals ben conservats, el permagel (permafrost), que ha ocupat i encara ocupa les grans planes del nord de Sibèria, però que, amb l’escalfament global, està en retrocés. Quan el gel que consideràvem “etern” es desgela, hi trobem els cossos que van ser capturats i retinguts en un context de fred extrem, com ara mamuts llanuts. Sabem que si el cos d’aquest gran animal va patir algun cicle de congelació/descongelació perd el pèl, però recentment es va trobar una femella de mamut amb extrema conservació, que feia preveure que l’estat de les seves cèl·lules podria permetre atrevir-se a fer una cosa que mai no s’havia aconseguit en el DNA d’organismes morts, obtenir DNA de prou bona qualitat per a inferir l’estructura dels seus cromosomes, i com estaven disposats funcionalment dins de la cèl·lula quan encara era viva dins de l’organisme. I aquesta tasca ingent ha involucrat més de 50 investigadors de set països diferents, entre els quals destaquen investigadors catalans, com ara el grup del Dr. Martí-Renom i altres col·laboradors, que acaben de publicar els seus resultats a la revista Cell.
Els investigadors han obtingut cèl·lules de la pell d’aquesta femella mamut, i es van plantejar tres preguntes: 1) Fins a quin punt l’estructura funcional 3D dels cromosomes pot ser conservada en mostres tan antigues? 2) Aquesta estructura funcional inferida pot ajudar a comprendre algunes de les diferències biològiques d’aquesta espècie? 3) Com podem explicar que aquesta estructura pugui mantenir-se? És a dir, quines condicions de conservació s’han de donar perquè l’estructura 3D es mantingui i no es malmeti i perdi (com és habitual) després de la mort d’aquells grans organismes? Aquesta estructura 3D implica que podem saber com estan els territoris cromosòmics dins del nucli de la cèl·lula, quines regions gèniques són als compartiments actius i quines als inactius, i quins gens estan conjuntament regulats amb altres (mitjançant llaçades del DNA, o loops). Els investigadors troben resposta a aquests grans interrogants per dues grans raons, d’una banda, la preservació molt especial de la mostra i de l’altra, per l’ús d’una tècnica adaptada anomenada Paleo Hi-C, que només pot reeixir en aquest tipus de mostra.
El mamut té 28 cromosomes, talment com l’elefant asiàtic, l’animal viu actualment que més a prop genèticament està del mamut
L'explicació de com s’ha pogut preservar l’estructura funcional cromosòmica, és per la mort sobtada del mamut, que devia quedar soterrat sobre capes de neu i gel. La baixa temperatura i la humitat van deshidratar ràpidament el seu cos, de forma que les cèl·lules van quedar “suspeses” en el temps, totes les molècules estàtiques allí on eren, i es va iniciar un procés de “vitrificació”, o de “transició cap a vidre (glass transition, en anglès)”, de manera semblant al que passa quan fem la “cecina” de vedella. Aquest procés de vitrificació fa que les proteïnes i el DNA quedin fixats, protegits, de forma que no difonen i conserven la mateixa localització funcional que tenien a la cèl·lula viva. Us adjunto una figura adaptada de l’article, on veieu les restes del mamut i com la geometria dels cromosomes pot perdre’s o pot conservar-se, i de quina manera les dades obtingudes de seqüenciació massiva permeten identificar els cromosomes, els territoris i les llaçades cromosòmiques, de manera que poden inferir vuit ordres de magnitud d’organització 3D, des de la carcassa de tres metres de llarg, a les llaçades dels cromosomes, a escala de 50 nanòmetres. Tota una fita!
Algun dels resultats, alhora curiosos i interessants, que han trobat, és que el mamut té 28 cromosomes, talment com l’elefant asiàtic, l’animal viu actualment que més a prop genèticament està del mamut. També han descobert com s’inactiva el seu cromosoma X (recordem que era una femella) i han identificat alguns dels gens que s’estaven expressant a la pell del mamut (compartiment actiu) que no ho estan a l'elefant i viceversa. Per exemple, alguns d’aquests gens són molt rellevants per a la termoregulació mitjançant la suor i per a generar molt més pèl (fins i tot, pestanyes molt més gruixudes i llargues per a protegir els ulls), ambdues característiques molt rellevants per a la supervivència dels mamuts en llocs tan freds. Aquesta recerca ens obre una finestra a com “treballava” una cèl·lula de la pell d’un mamut, però evidentment, no ens diu quina és l’estructura 3D d’altres cèl·lules del cos, com ara una neurona, un hepatòcit o una cèl·lula muscular. Caldria fer aquest mateix tipus de feina, assumint que el procés de vitrificació també hagués actuat d’igual forma en altres teixits i òrgans.
Hi ha gent que pensa que aquests resultats són una bafarada d’aire fresc per a l’empresa Colossal (Estats Units) que té com a objectiu “la resurrecció dels mamuts”, bé, de fet el que volen és introduir gens de mamut per edició genètica en embrions d’elefant asiàtic per tal d’intentar generar elefants asiàtics peluts i amb ullals corbats, característiques que associem als mamuts. És cert que els últims mamuts van extingir-se fa 4.000 anys a l’illa Wrangel (una regió que formava part de Sibèria a l’època de glaciació, però que va esdevenir una illa quan el nivell del mar va pujar en el desgel). Justament un article molt recent a la mateixa revista Cell, analitza les restes de 21 mamuts siberians, incloent-hi els d’aquesta illa, i proposa com va ser aquesta extinció des del punt de vista genètic, a conseqüència de la pèrdua de diversitat genètica i l’increment de mutacions deletèries per consanguinitat. Amb un, dos o deu elefants-mamuts no ressuscitarem una espècie, però aquest és tema per a un altre dia. De moment, intentem no extingir les espècies que hi ha sobre la Terra!