El nostre llenguatge té diferents prefixos per a referir-se a les mides dels objectes. Per dir que una cosa és gran, diem que és “súper” o “mega” (supermercat, megalític…), mentre que quan volem dir que és petit, diem “mini” o “micro”, i ja més recentment, si volem referir-nos a una mida ínfima, “nano”. En ciència, també emprem aquests prefixos i, per això, quan diem que el Premi Nobel de Medicina d’enguany reconeix la descoberta científica dels microRNAs, ja entenem que es refereix a la identificació de RNAs molt petits, és a dir, que són curts i menuts, de fet, tenen una mida d'entre 21 i 25 parells de bases (o lletres), mentre que la gran majoria dels nostres gens tenen mides superiors al miler de parells de bases. Certament, estem referint-nos a una entitat molt petita per a les escales genètiques habituals.

Ara bé, com podem comprendre quina és la gran rellevància d’aquest Premi Nobel? Us en faré unes poques pinzellades, i podeu trobar (com sempre) una magnífica explicació a la pàgina web de la Fundació del Premi Nobel, que sempre s’esforça a oferir-nos informació de qualitat, tant per al públic general (popular science) com per als més assabentats (advanced science), amb magnífiques il·lustracions i explicacions de cadascun dels premis concedits. En aquest cas, la Fundació Nobel ha decidit premiar dos investigadors bàsics, Ambros i Ruvkun, excel·lents en la seva recerca, però sempre dedicats a intentar comprendre mecanismes bàsics de la vida. Com diuen quan els entrevisten, ells mai no van pensar que amb la seva recerca aconseguirien el Premi Nobel, sinó que sempre els va empènyer la curiositat. Val a dir que no han estudiat mai ratolins ni éssers humans, sinó que el seu model és un nematode (mal anomenat “cuc”, perquè és allargat i prim com un cuc), Caenorhabditis elegans, un animal petitó, d'aproximadament 1 mil·límetre, i transparent, que creix feliçment en plaques de Petri al laboratori si té una matriu d’agar i aliment (bàsicament s’alimenta de bacteris). Aquest nematode té una particularitat que el fa molt singular: només té 959 cèl·lules al cos. Té cèl·lules musculars, neurones, cèl·lules de l’intestí, té de tot, però tot ben ordenat i planificat, cosa que fa molt fàcil estudiar-lo per a entendre el desenvolupament d’organismes més complexos, com els humans, amb milers de milions de cèl·lules. Amb tan poques cèl·lules, identifiques més fàcilment quina no funciona correctament i pots estudiar quina és la informació genètica essencial que està mutada. Us pot semblar poc important, però molts dels gens rellevants per a malalties humanes s’han trobat abans en aquest organisme. Per posar-vos-en un exemple, un dels gens més rellevants que, quan està mutat, causa la malaltia d’Alzheimer familiar, es va descobrir primer a C. elegans, i després, per similitud de seqüència i de funció, el vam aïllar a humans i a molts altres organismes.

O sigui que els investigadors que treballen amb C. elegans poden trobar qualsevol gen (si és que aquest organisme el conté) molt més fàcilment que estudiant humans o ratolins. I com que hi ha eines de manipulació genètica, també fer les primeres proves per a saber quina és la funció bàsica, la més rellevant del gen. Doncs bé, Ambros i Ruvkun es van conèixer perquè tenen una edat relativament semblant i van anar a treballar com a investigadors postdoctorals al laboratori de Robert Horvitz (que també va aconseguir el Premi Nobel el 2002), on van “enamorar-se” de les possibilitats de recerca que ofereix C. elegans, de manera que quan van muntar els seus grups independents, van decidir continuar-hi treballant. De fet, tots dos es van posar a treballar en uns mutants molt concrets. C. elegans pateix mudes (com molts invertebrats) i passa per estadis larvaris diferents, que anomenem Larva 1, 2, 3 i 4. Ells van descobrir unes soques mutants que mudaven de manera diferent: en un cas, quedaven sempre en estadi de Larva 1, i en l’altre, se saltaven l’estadi de Larva 1 per anar a parar directament al de Larva 2. I van dedicar-se a entendre com podia passar això. En el fons, sense saber-ho inicialment, estaven treballant en el mateix procés, però des de dos punts de vista diferents. De fet, van descobrir que un gen anomenat lin-14 determinava aquesta maduració larvària, mentre que un altre, anomenat lin-4, inhibia la funció del primer. Fins aquí, genètica de mutants clàssica.

Ara sabem que el genoma humà, que conté entre 20.000 i 30.000 gens, conté uns 1.000 gens de microRNA, que funcionen regulant altres gens

Però ara em permetreu que us faci un petit incís. Quan parlem d’informació genètica, sempre expliquem (simplificant la història) que la informació genètica està emmagatzemada en el DNA, la molècula on trobem els gens, que són instruccions concretes per a fer una funció. Com que el DNA té tota la informació per a fer un organisme, els gens es copien en un format més manejable, el que anomenem RNA, que vindria a ser una fotocòpia de treball, aquest RNA haurà de ser traduït cap a proteïna, que és la qui realment executa una funció, i per passar del llenguatge de la informació dels àcids nucleics DNA i RNA i traduir-lo a proteïna, tenim un codi genètic. Tanmateix, aquest seguit d’informació que us he donat és incomplet. Us esmento el que passa amb la gran majoria de gens, que codifiquen per a proteïnes; però hi ha molts gens que codifiquen directament per a RNA i mai no són traduïts, perquè no tenen una funció codificant de proteïnes, sinó que la seva funció s’exerceix a nivell d'RNA, sigui per l’estructura que tenen o per la seqüència concreta que tenen, de manera que tenen una funció reguladora. No tot és “fer” proteïnes, hi ha “tasques” més enllà. D’acord, doncs ara retornem a la història principal.

Ambros i Ruvkun van aprofundir en la causa genètica dels mutants que estudiaven, cadascun dels gens, fins que van adonar-se que treballaven en el mateix problema, ja que un dels gens, lin-14, codificava per a una proteïna, mentre que l’altre gen, lin-4, codificava per a un RNA molt petit, un microRNA (van encunyar el nom, puix que ningú no els coneixia abans). La funció d’aquest microRNA era la d’unir-se específicament per complementarietat de bases al RNA del gen lin-14. Aquesta unió d’un RNA tan petit a l’RNA gran, amb una estratègia antisentit, regulava la producció de proteïna. Si s’unien, l’RNA gran no podia ser traduït, per tant, no es fabricava la proteïna. Si no hi havia microRNA, llavors es podia traduir i fer proteïna, i si n’hi ha una mica, tenim una mica de producció. Fins a aquell moment, es pensava que la regulació de fabricació de proteïnes era o tot o res, gràcies a la unió de factors de transcripció. El que van trobar els grups de recerca d’Ambros i Ruvkun és que els organismes han desenvolupat maneres diferents de regular la producció de proteïnes, i els microRNAs poden regular quantitats de producció de proteïna, un cop tenim els RNAs. Si posem un símil, en un aparell de ràdio del món analògic, hi ha dials per apagar/encendre la ràdio (factors de transcripció), però els microRNAs farien de dial de volum i sintonització, de manera que la cèl·lula podria variar la quantitat de proteïna. I com que els microRNAs es poden unir a diferents gens i regular-ne l'expressió, també actuen com a dial de sintonització, és a dir, segons quins gens s’expressen, regulen quin tipus de cèl·lula ets i quina funció has de fer. Els microRNAs contribueixen a fer que les neurones siguin neurones i les cèl·lules musculars siguin cèl·lules musculars, ja que un únic microRNA pot regular l’expressió de diversos RNAs i ampliar-ne l'efecte.

Els articles premiats pel Comitè Nobel són de l’any 1993. En aquell moment, ningú no els va fer gaire cas, perquè pensaven que eren només “coses rares” que feien aquells “cucs”. Fins que l’any 2000, es va demostrar que un microRNA, let-7, no era només a C. elegans, sinó que el podien trobar conservat evolutivament a tots els animals, des d’esponges fins a humans. És a dir, es va demostrar que això anava de veres, i que probablement moltes malalties humanes, com el càncer i altres malalties, eren causades per mutacions en els gens de microRNAs o per la seva desregulació. De fet, Ambros escriu un article en què de manera naïf explica que ell i la seva dona, Rosalind C. Lee (coautora del primer article i de molts altres del grup i, discutiblement, oblidada al premi Nobel d’enguany) vivien pensant que no calia afanyar-se per publicar la seva recerca, perquè ningú no competia amb ells, fins que es van adonar que si els microRNAs eren un mecanisme tan general de regulació, moltíssima gent estaria treballant intentant identificar-los en el genoma humà. Els va tocar córrer de valent perquè no els deixessin enrere, escrivint un article científic amb els resultats que tenien en menys de tres dies!

Ara sabem que el genoma humà, que conté entre 20.000 i 30.000 gens, conté uns 1.000 gens de microRNA, que funcionen regulant altres gens… perquè tan important és la integritat del gen, de la instrucció genètica, com que es llegeixi en el moment i en el lloc adients, és a dir, que estigui ben regulat. I els microRNAs, igual que molts altres mecanismes, són absolutament essencials en la regulació dels gens. O sigui que enguany el Premi Nobel premia aquesta curiositat natural que empeny molts investigadors a intentar comprendre com som i ens desenvolupem els éssers vius, entre els quals, els humans.