Tal día como hoy del año 1503, hace 518 años, Cristóbal Colón partía de Santa María de Belén (en la costa de Veraguas, en el actual estado de Panamá) para volver a la península Ibérica, en el que había sido su cuarto y último viaje al Nuevo Mundo. Después de una accidentada escala en la isla de Jamaica, que se había saldado con el naufragio de todas las naves de la expedición, y que había retrasado el retorno más de un año (29 de junio de 1504), Colón consiguió ser rescatado y conducido a la isla de la Española, desde donde embarcaría (11 de septiembre de 1504) rumbo a la península Ibérica. Colón llegó a Cádiz el 7 de noviembre de 1504, dieciocho meses después de partir de Santa María de Belén.
Precisamente, este lugar inicial del viaje es un punto de discusión entre los historiadores. Mientras que algunos investigadores afirman que Santa María de Belén ―el primer asentamiento europeo en el continente americano― fue fundada el año 1510 por los navegantes castellanos Martín Fernández de Enciso y Vasco Núñez de Balboa, otros defienden que había sido creada por Cristóbal y Bartolomé Colón el 24 de febrero de 1503, poco antes del inicio del viaje de retorno. Estos últimos defienden que, posteriormente, este asentamiento habría quedado evacuado, y que Enciso y Balboa lo habrían restaurado efímeramente, hasta que en 1520 habría quedado definitivamente abandonado.
En aquel viaje, Colón exploró varias islas del archipiélago de Sotavento (entre los actuales estados de Puerto Rico y Venezuela), que ya habían sido avistadas y cartografiadas en el transcurso del segundo viaje, y recorrió la costa atlántica del istmo americano, entre los estanques del río Plátano (en el actual estado de Honduras) al norte y la desembocadura del río León al sur (en el actual estado de Colombia). Los dibujos cartográficos que, en aquel viaje, hizo Colón de la región serían utilizados posteriormente (1513) por Vasco Núñez de Balboa para localizar la ruta más corta que unía los dos grandes océanos (el Atlántico y el Pacífico), en la parte más estrecha de la plataforma continental.