Karol mira a su hijo Mark y solo ve su carita sonriente. Pero cualquier otra persona vería que Mark tiene una cabeza un poco más pequeña de lo normal, que sus músculos ceden fácilmente (son hipotónicos), que sus labios y la lengua son más carnosos y que, a veces, tiene espasmos y temblores. Mark tiene cuatro años y hace poco que ha aprendido a caminar, habla unas pocas palabras, pero sonríe cuando ve a su madre. A Mark le diagnosticaron un retraso del neurodesarrollo, de etiología desconocida. Es decir, los médicos no han podido encontrar la causa de su enfermedad. Eso inquieta a Karol, porque sabe que es mucho más difícil encontrar ayudas familiares cuando las enfermedades no tienen nombre y el diagnóstico es tan difuso y genérico. Aunque los nombres son ficticios, esta situación se da a menudo en muchas familias que no tienen ningún precedente de miembros de la familia afectados con retraso cognitivo o trastornos del neurodesarrollo que afecten además del cerebro otros órganos.
A pesar de que el diagnóstico genético de enfermedades raras ha avanzado mucho desde la implementación de las técnicas de secuenciación masiva, en torno al 60% de los pacientes con enfermedades del neurodesarrollo o retraso cognitivo queda sin diagnosticar, generando mucha angustia a muchos padres, que no saben cuál es el pronóstico de su hijo, ni si pueden volver a tener otro hijo o hija afectado. Como os he explicado otras veces, en las enfermedades raras de origen genético es importante tener el nombre de la enfermedad y el gen causativo. Pues bien, justo se acaban de publicar dos artículos (uno todavía está en formato de revisión) en que han encontrado el gen causativo de muchos casos de retraso cognitivo asociado a microcefalia (cabeza más pequeña) y en muchos casos a hipotonía muscular, brotes epilépticos o espásticos y rasgos faciales diferenciales. Esta ha sido la gran sorpresa en el congreso europeo de genética humana. Hasta ahora se habían descubierto 1.427 genes causativos de algún tipo de retraso cognitivo o del neurodesarrollo, algunos de estos genes explican uno o muy pocos casos en el mundo. En cambio, se ha calculado que este gen, el RNU4-2, explicaría el 0,41% de estos pacientes, solo por detrás del gen MECP2, causante del síndrome de Rett, que afecta mayoritariamente a niñas. La pregunta que todos nos hacemos es ¿cómo es que se ha tardado tanto en descubrir este gen? La respuesta es fácil de explicar, pero difícil de entender para los profanos. No se encontraba este gen porque no lo buscábamos en el lugar adecuado.
Con respecto a las enfermedades raras relacionadas con retrasos cognitivos, este será el inicio de la búsqueda de nuevos genes causativos en el resto del genoma que, hasta ahora, teníamos relativamente olvidada
Nuestro genoma es muy grande y complejo. Contiene 6.600 millones de bases (o "letras", para simplificar), de los cuales hemos heredado 3.300 millones por parte de padre y 3.300 millones por parte de madre. En las enfermedades genéticas mendelianas, hay que identificar la mutación de una letra, si es una enfermedad dominante; o la mutación de dos letras (una de padre y una de madre), si es una enfermedad recesiva. No es una tarea fácil, es buscar una aguja en un pajar. Como de todo el genoma que tenemos, solo un 2% codifica para proteínas, que son las ejecutoras de las tareas en las células y los órganos, y el 98% puede acumular muchas mutaciones que no sean realmente causativas de ninguna enfermedad, en el diagnóstico genético lo que se suele hacer es secuenciar la región codificante, lo que llamamos exoma. Es decir, buscamos las mutaciones dentro de este 2% del genoma, que codifica para proteínas. Y no miramos el resto. ¿Qué hay en el resto del genoma? Este resto que no se analiza en el exoma es un batiburrillo. Desde secuencias repetidas a elementos transponibles, virus y otros parásitos moleculares integrados, grandes regiones desiertas de ninguna secuencia reconocible, pero también muchos genes pequeños que solo producen RNA no codificante, es decir, que no generará ninguna proteína.
El gen RNU4-2 en el que han encontrado mutaciones en diferentes poblaciones y grupos de pacientes con retraso cognitivo sindrómico, es pequeño, solo genera un RNA de 141 pares de bases, denominado U4. El U4 se apareja con otro RNA similar, el U6, y conjuntamente tienen una estructura tridimensional reconocida por proteínas. Su función es formar parte de un complejo ancestral, presente en todos los organismos eucariotas, denominado "espliceosoma" que es necesario para cortar y empalmar fragmentos de RNA. Y ahora, me permitiréis que os haga una pequeña digresión para explicaros de forma muy breve por qué es tan importante este complejo. Imaginad que tenéis entre manos una novela. Cada capítulo tiene sentido en sí mismo, y cada párrafo suele contener una parte de la información del capítulo. En nuestro genoma, cada gen es una instrucción concreta (como si fuera un capítulo), pero esta instrucción no se puede leer seguida, sino que está compuesta por partes, como si fueran párrafos cortos con sentido, separados por párrafos muy largos sin ningún sentido. Si queréis leer el capítulo, tendréis que juntar los párrafos con sentido y recortar los que no tengan. Eso mismo pasa con nuestros genes, los párrafos con sentido se llaman exones y los que se tienen que recortar son los intrones. El complejo del espliceosoma es el encargado de reconocer y recortar los intrones, juntando los exones, los párrafos con sentido.
Como podéis comprender, si el espliceosoma es tan, tan, importante, las mutaciones en los genes que intervienen en él implican una gran alteración y, de hecho, comprometen la viabilidad del organismo. Por eso, un individuo que reciba dos mutaciones, las cuales anulen totalmente la función de uno de estos genes, no es viable. Pero es que en estos pacientes estudiados, se ha identificado una única mutación, un único cambio de una base (una letra) en el gen RNU4-2, que ya causa que el U4 no se pueda juntar correctamente con el U6 ni adquirir la estructura adecuada, y eso hace que los párrafos que tienen sentido del capítulo no se junten correctamente. Por lo tanto, el significado de muchos capítulos puede quedar cambiado. Este gen se expresa mucho en el cerebro (en otros órganos hay otros genes que hacen la misma función), y por eso el efecto principal de la mutación es la alteración del neurodesarrollo, con la producción de menos neuronas, y el consiguiente retraso cognitivo. Además, esta única mutación por individuo es "de novo" y dominante. Es decir, en la gran mayoría de niños afectados, sus padres no aportan aquella mutación, sino que esta se ha producido de nuevo cuando se fabricó el espermatozoide o el óvulo en los progenitores, o bien en los primeros estadios del embrión inicial, por lo cual afectaría a casi todas las células del cuerpo.
Estos dos artículos no solo han servido para diagnosticar genéticamente a muchos Marks, sino que nos hacen replantear que hay que analizar todos los casos de pacientes afectados de enfermedades raras que no han sido diagnosticados incluso después de realizar un diagnóstico genético por secuenciación de exoma (que actualmente se realiza en muchos hospitales). Sobre todo con respecto a las enfermedades raras relacionadas con retrasos cognitivos, este será el inicio de la búsqueda de nuevos genes causativos en el resto del genoma que, hasta ahora, teníamos relativamente olvidada, como si fuera el salvaje Oeste. Habrá que calzarse las botas y ponerse el sombrero de nuevo, y explorar las mutaciones en los genes no codificantes, genes antisentido, regiones reguladoras, intrones y todo el resto de regiones menospreciadas. Y hay que recordar que, en muchos casos, es muy probable que la mutación haya aparecido de forma inesperada, totalmente de novo.