Imaginad qué choque emocional debió sentir Lydia Fairchild cuando, estando embarazada del tercer hijo, su marido le dice que se quiere divorciar y tienen que negociar las condiciones de apoyo económico vía judicial. En estas situaciones, en los Estados Unidos de América es rutinario pedir un test de paternidad. Sorprendentemente, los tests genéticos mostraron que su exmarido era el padre biológico de los dos hijos nacidos, pero se dudaba de que ella fuera la madre. Se la acusó de hacer pasar hijos de otras mujeres como hijos propios, o de participar en un embarazo subrogado. Incluso la fiscalía pidió que le quitaran la custodia de los hijos. Cuando dio a luz a su tercer hijo, el juez pidió la extracción inmediata de una muestra de sangre de madre e hijo en el parto. El análisis genético dio el mismo resultado, el exmarido era el padre, pero ella no lo era, aunque tenía que ser alguien muy próximo a ella. Con estos resultados tan inesperados, uno de los fiscales recordó que en Boston había habido un caso judicial similar. Se trataba de una mujer que resultó ser quimérica, es decir, que la persona era resultado de la fusión de dos embriones muy iniciales y que, por lo tanto, contenía células con ADN diferentes. Es decir, se habría producido la fusión de dos embriones hermanos y gemelos, concebidos simultáneamente, y la persona resultante podía contener la información genética de los dos embriones. Afortunadamente, este fue el caso de Lydia Fairchild, ya que se pudo demostrar que el ADN de las células sanguíneas y de la piel eran de uno de los embriones, mientras que el ADN de las células de los ovarios y tejidos genitales era del otro embrión, justamente el que había proporcionado el ADN materno a sus tres hijos. Otros casos similares de fusión de dos embriones han sido explicados también en ambientes más científicos, por ejemplo, en casos de estudio de compatibilidad genética para trasplantes de órganos.

En principio, se consideraba que el quimerismo en humanos es infrecuente, aunque parece que puede haber un incremento debido a los procesos de reproducción asistida. Pero cuando se descubre un caso es sonado y sale en muchos noticiarios, incluso, es sujeto de tramas en películas y series, como ahora lo fue en uno de los capítulos de CSI Las Vegas, cuando Grissom se encontraba perplejo ante un caso de violación con asesinato, ya que las pruebas genéticas exculpaban al principal sospechoso, aunque indicaban que tenía que ser un familiar muy próximo a él, como un padre o un hermano. Pero las muestras extraídas a los familiares tampoco concordaban. La solución del caso se produjo cuando Grissom deduce que se puede tratar de un caso de quimerismo. Cuando analizó el ADN del semen del sospechoso directamente, demostró que el culpable tenía en su cuerpo células de dos embriones masculinos, y que los diversos tejidos del cuerpo mostraban una representación diferencial, talmente como sucedió en el caso de Fairchild.

Mucho más infrecuentes son los casos de quimerismo que no implican la fusión de dos embriones. Y este es el caso de que os querría explicar esta semana, un fenómeno muy, muy raro. Una excepción. El caso de dos gemelos que han nacido de la fecundación de un único óvulo fecundado por dos espermatozoides simultáneamente, dos gemelos, un niño y una niña que, además, son quiméricos. Y a pesar de ser una excepción, creo que os puede interesar para comprender porque la genética nos acaba dando los datos para interpretar la realidad.

En este caso, la visita de una mujer de 28 años al servicio de obstetricia durante las primeras semanas de embarazo detecta que lleva dos embriones en una única placenta, por lo cual se le comunica que trae gemelos y que estos futuros bebés serán gemelos monozigóticos, es decir, gemelos que se han producido por escisión en las etapas iniciales de un único embrión y que son idénticos. En la prueba ecográfica de 14 semanas, se detecta, sin embargo, una incongruencia. Aunque los bebés comparten la placenta y el corion y tendrían que ser gemelos idénticos o monozigóticos, uno es niño y la otra es niña y, por lo tanto, no pueden ser idénticos. Justamente la diferencia en el sexo genital implicaría que los gemelos son dizigóticas, que proceden de dos óvulos fecundados por dos espermatozoides diferentes, es decir, son hermanos coincidentes en el tiempo. En esta situación, se realizó una amniocentesis de cada saco amniótico (uno para cada gemelo) para obtener muestras de ADN de los fetos, el resultado fue que los dos fetos tenían células con un cariotipo 46XX y 46XY, indicativas que los dos fetos tenían células masculinas y femeninas.

Se consideraba que el quimerismo en humanos es infrecuente, aunque parece que puede haber un incremento debido a los procesos de reproducción asistida

¿Eran estos fetos realmente quimeras? Mediante una prueba genética muy nueva y nada invasiva, la secuenciación de ADN fetal circulante en sangre materna, se demostró que los gemelos no eran idénticos (monozigóticos), pero tampoco eran tan diferentes como lo serían dos hermanos dizigóticos (en el que por término medio comparten un 50% de su ADN). Las pruebas demostraban que su coincidencia genética era de al menos el 78%. ¿Ni gemelos idénticos ni no idénticos, así pues, qué eran? Los genetistas quisieron hilar más delgado y, mediante técnicas de análisis masivo de las variantes genéticas muy variables (variantes polimórficas o SNPs) del genoma concluyeron que se trataba de gemelos sesquizigóticos, en los que un único óvulo había sido fecundado por dos espermatozoides, uno que llevaba un cromosoma X y el otro que lleva un cromosoma Y.

En principio, este cigoto inicial no tendría que ser viable, porque tiene 69 cromosomas en lugar de 46, pero si se produce una replicación de cada dotación genética (dentro del pronúcleo del óvulo y dentro de cada pronúcleo masculino) y se produce entonces la primera división celular del primer embrión, se generan tres tipos celulares diferentes: células en que hay los 23 cromosomas maternos más 23 cromosomas de un espermatozoide (con el cromosoma X); células en que hay los mismos 23 cromosomas maternos más los 23 cromosomas del segundo espermatozoide (con el cromosoma X); y finalmente, células donde hay los 23 cromosomas de un espermatozoide y los 23 del segundo espermatozoide. Eso quiere decir que en el embrión muy inicial había células con tres combinaciones de ADN materno y paterno diferentes. De estos tipos celulares, sabemos que si el complemento es muy paterno, las células no son viables (lo expliqué en otro artículo), así que sólo las células en que está la información del óvulo materno combinada con un espermatozoide o el otro son viables. Si ahora se produce una escisión, tendremos dos embriones con células variables y, además, unas son XX (hembra) y las otras XY (macho). Pues bien, eso es lo que sucedió, se desarrollaron dos fetos que se habían repartido las células, de forma que los dos son quiméricos. Uno de ellos con más células XY nació niño, y el otro, con un poco más de células XX nació niña, aunque no desarrolló correctamente las gónadas y no podrá ser fértil. Quizás lo veréis más claro en la figura del artículo que os adjunto.

Ahora ambas criaturas tienen 3 años y no tienen ningún otro síntoma o diferencia con otros niños y niñas. Son gemelos, quiméricos y lo comparten todo, incluso su genoma. En conjunto, comparten 89% de todo su ADN. Son casi idénticos, pero no del todo.

Extracto de Gabbett et al. N Engl J Med 2019;380:842-849, doi:10.1056/NEJMoa1701313