La decisión de Marie y Antonio

Marie y Antonio Freeman quieren tener un hijo. En la familia de Marie tienen precedentes de enfermedades cardiovasculares (su padre hace poco que murió de un ictus y su abuelo de un tromboembolismo pulmonar) y están sensibilizados con el tema. Se enteran de que hay una clínica privada que ofrece un servicio de fertilización in vitro, junto con el análisis genético por cálculo de riesgo poligénico, de modo que les aseguran que escogerán el mejor embrión, aquel que tenga un menor riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular. Inicialmente, no están muy convencidos, pero la explicación que les ofrecen los reafirma en su decisión. Creen que, de esta forma, evitarán que su bebé tenga una muerte por un posible problema cardiovascular cuando tenga 50 años. Quieren lo mejor para su hijo o hija todavía no nacido. Así que, de los seis embriones potenciales resultantes de la fertilización, extraen una célula y se hace el análisis genético. Escogen de los embriones que tienen aquel que los investigadores de la clínica creen que tiene un menor riesgo de sufrir este tipo de enfermedad, y lo implantan. Este es un inicio calcado de la película Gattaca, de hecho, Marie y Antonio son los nombres de los padres de Vincent (hijo mayor, nacido sin selección genética) y Anton (hijo pequeño, nacido por fecundación in vitro y posterior selección genética del embrión), pero es que ahora no os estoy hablando de la trama de una película, sino de una realidad que ya se está llevando a cabo en varias clínicas privadas de los Estados Unidos y Japón.

Vayamos por partes. El diagnóstico genético preimplantacional se hace en muchos países del mundo, pero de forma regulada y, sobre todo, punto muy importante, está dirigida a evitar el nacimiento de un bebé que sufra una enfermedad genética rara muy grave, que comporte la muerte prematura durante la infancia, con graves problemas neurológicos o que disminuya mucho la calidad de vida del paciente. Es evidente que ninguna familia que haya tenido una criatura que ya ha muerto por la enfermedad de Tay-Sachs o de Niemann-Pick quiere volver a pasar por la misma experiencia. Conocemos los genes que causan estas enfermedades raras tan graves, y se puede hacer un análisis genético preimplantacional, con el fin de evitar más dolor a las familias y a las criaturas. Pero quiero enfatizar que se trata de enfermedades graves, y que se heredan de forma mendeliana, es decir, que hay un gen causativo de la enfermedad, que conocemos y podemos secuenciar, y que el análisis genético es muy fiable y preciso. En cambio, cuando hablamos de enfermedades cardiovasculares, cáncer o enfermedades autoinmunes, estamos hablando de enfermedades relativamente comunes, que son poligénicas y multifactoriales, es decir, que dependen de muchos genes diferentes y en las cuales también interviene el ambiente (dieta, deporte, medicación, educación...) de forma relevante. Por eso, no hablamos de diagnóstico genético, sino de cálculo de riesgo poligénico. No ofrecemos certeza, sino un cálculo de probabilidades, tener más o menos riesgo de sufrir una determinada enfermedad a lo largo de la vida.

Para hacer estos cálculos de riesgo poligénico, se han analizado muchos datos genéticos de muchas personas (decenas de miles, centenares de miles) con el fin de encontrar asociaciones genéticas, es decir, qué variantes concretas en la secuencia del DNA están más presentes en las personas afectadas por la enfermedad o condición de salud que estamos estudiando, con respecto a las que no lo están. Son variantes genéticas que muchos de nosotros podemos compartir, pero sólo en combinaciones concretas pueden decantar la balanza para tener la enfermedad. O sea, que es útil para intentar categorizar a los pacientes, pero no lo es tanto para predecir si se tendrá seguro la enfermedad, porque depende de muchos otros factores. Para poner un ejemplo, si yo estoy jugando a cartas, y un jugador tiene dos ases, es más probable que me pueda ganar la partida de póquer si yo tengo un 7 y un 8, pero como hay más cartas que no conozco, puede ser que gane igualmente porque tenga un trío de 8 y el otro jugador sólo los dos ases. Eso es un cálculo de probabilidades, y en genética es muy útil (y por eso le dedicamos muchos esfuerzos) porque nos permite entender las causas genéticas de las enfermedades que nos pueden afectar a todos y, así, investigar cómo las podremos tratar, pero no son tan útiles si intento predecir quién ganará la partida con una sola jugada.

Cuando hablamos de enfermedades comunes, nadie de nosotros pasaríamos el umbral de ningún diagnóstico que tuviera en cuenta todas las enfermedades que nos pueden afectar

Aunque hace poco ya os introduje este tema en otro artículo (con diferentes consideraciones), esta semana creo que os tengo que hablar con más detalle de ello, porque justamente se han publicado varios artículos en la revista Nature Medicine en los que se argumenta la posible aplicabilidad y se discuten las consideraciones bioéticas de la selección de embriones por cálculo de riesgo poligénico. La razón de este revuelo es que se acaban de publicar los resultados de este tipo de análisis genéticos ofrecidos en varias clínicas de fertilidad de los Estados Unidos. Por lo tanto, tenemos que partir de la base que quien ha escrito el artículo está a favor. Sin embargo, hay que decir que los autores ponen énfasis en la metodología que han utilizado para elaborar tanto el análisis del genoma del embrión como para hacer sus cálculos de riesgo. Hay que decir aquí que usan embriones de 3 a 5 días postfecundación, de los cuales se extraen una o dos células, y la cantidad de DNA que se puede obtener es muy pequeña para hacer la secuenciación total del genoma. Es suficiente para hacer el análisis de un gen y encontrar mutaciones (diagnóstico mendeliano), pero si se quiere secuenciar todo el genoma, no hay suficiente y hay regiones que no quedan bastante cubiertas. Lo que los científicos hacen, de forma ingeniosa y genéticamente correcta, es secuenciar totalmente los DNAs del padre y la madre. Por lo tanto, tienen todo el DNA de los progenitores, y ya sabemos que el DNA del embrión es un 50% de cada parental. Por lo tanto, para saber qué mitad de DNA ha heredado, hacen un análisis de genotipado del embrión y los padres, buscando las regiones variables del genoma, tal como se hace en genética forense. Usando estos marcadores genéticos, pueden saber qué fragmento cromosómico de padre y de madre ha heredado el embrión, y entonces inferir la secuencia del embrión, extrayéndola directamente del padre y la madre, con el fin de reconstruir genéticamente su genoma. A partir de aquí, ya hacen sus cálculos de riesgo poligénico. Esta parte de reconstrucción genética del genoma tiene valor científico, sin duda, lo que yo discuto es cómo se calcula qué embrión es el mejor. Me explico en una serie de puntos, que podrían ser ampliables.

1) En esta reconstrucción del genoma no se puede tener en cuenta ninguna mutación de novo, sea germinal o somática. También es muy difícil calcular si hay cromosomas de más o menos (como la trisomía del cromosoma 21, que causa el síndrome de Down). Por lo tanto, hay un cierto grupo de enfermedades que no se podrán analizar ni considerar.

2) El cálculo del riesgo poligénico se hace según las bases de datos genéticos obtenidos en muchos genomas secuenciados, que básicamente son de personas de origen genético europeo. Los datos genéticos de otras poblaciones, asiáticas y, sobre todo, africanas, son casi desconocidos. Así que la inferencia del cálculo del riesgo puede ser variable y muy incierto, según la procedencia genética.

3) Como los padres son unos concretos y determinados, la variabilidad genética con respecto a las enfermedades poligénicas de sus descendientes es muy limitada. Por lo tanto, muchas veces, la diferencia genética para discriminar entre los embriones es muy pequeña para justificar escoger uno y no otro, sobre todo en algunas enfermedades. La selección genética puede acabar siendo a discreción.

4) Con el fin de escoger, hay que entender muy bien qué quiere decir el riesgo y cuán fiables son los valores. Pueden escoger un embrión con bajo riesgo poligénico de sufrir obesidad, y que la criatura se dedique a consumir comida calórica y poco saludable toda su vida, sin hacer nada de deporte, y se vuelva obeso. Hacen falta mucho tiempo, paciencia y educación para explicar y hacer comprender exactamente qué analizan y qué ofrecen estos test. Este es un punto clave, no se puede decidir si no te lo explican bien, pros y contras, realidades y expectativas, certezas e incertidumbres.

5) No sabemos suficiente todavía. Los genes tienen acciones pleiotrópicas, es decir, intervienen en múltiples funciones, quizás las variantes genéticas que predisponen a sufrir un cierto tipo de enfermedad, son protectoras con respecto a sufrir otra. Entonces quizás seleccionando a favor unas características, resulta que estamos favoreciendo otras que no queremos. Eso se llama compromiso evolutivo, y sabemos que sucede en muchas variantes genéticas. Por ejemplo, las personas que de natural tienen variantes genéticas que los hacen resistentes a la infección por el virus del SIDA, pueden morir fácilmente por la infección con el virus del Nilo occidental.

6) Abre la puerta a seleccionar por otras características poligénicas, como la altura o la inteligencia (más difícil porque intervienen muchísimos genes diferentes). ¿Queremos llegar aquí como sociedad? Esta es una pregunta que tenemos que responder entre todos.

Como os podéis imaginar, los genetistas americanos y los europeos han hecho escritos diciendo que no están de acuerdo con este tipo de aplicaciones del diagnóstico genético. Los genetistas clínicos americanos consideran que todavía no sabemos lo suficiente como para ofrecer un diagnóstico fiable en estas enfermedades poligénicas en los embriones. Los genetistas europeos elaboran más su respuesta y tienen en cuenta otras consideraciones bioéticas. Hasta qué punto no se está jugando con los miedos y las expectativas de los futuros padres. Falta todavía mucho más conocimiento científico y aplicar mucha más rigurosidad a los análisis.

Finalmente, yo también os tengo que decir que, cuando hablamos de enfermedades comunes, nadie de nosotros pasaríamos el umbral de ningún diagnóstico que tuviera en cuenta todas las enfermedades que nos pueden afectar. A partir de los 50 años, quien no tiene una cosa, tiene otra. Quien no ha desarrollado una enfermedad autoinmune, ha tenido algún tipo de cáncer, o sufre algún defecto cardiovascular o tiene diabetes de adulto. Si hablamos de riesgo poligénico, hay que ir con mucho cuidado, porque hablamos de enfermedades que se desarrollan en los adultos y que dependen mucho del ambiente. Muchos de nosotros no habríamos pasado el umbral, pero vivimos nuestra vida con plenitud, y eso hay que tenerlo también en cuenta.