Soy científica y me gusta realizar experimentos para probar hipótesis y avanzar en el conocimiento, con explicaciones racionales y contrastadas. Quizás por ello también soy una gran aficionada a la fantasía en mis ratos de ocio, para compensar. Una de las cosas que más me gustan de los libros de Harry Potter es que hace una buena amalgama de elementos fantásticos y mitológicos. Debo admitir que me subyugó la aparición en el libro de un elemento mágico poco visto, una capa de invisibilidad. ¿Nos podemos imaginar un mundo donde nos pudiéramos poner y sacar una capa de invisibilidad? Seguramente, no imaginaremos muchas situaciones donde la invisibilidad sea neutra o incluso, productiva; más bien pensaremos que muchas veces no se utilizará esta capa para nada bueno. Ladrones y espías estarían contentos con poder hacer y deshacer a escondidas.
Simplificando, eso es lo que sucede en algunos tipos de cáncer, que se ponen una capa de invisibilidad que les hace pasar desapercibidos para el sistema inmunitario del paciente. Nuestro sistema inmunitario supervisa continuamente, de forma sutil y eficiente, la integridad de nuestro cuerpo e impide la proliferación de bacterias, virus y otros organismos infecciosos. Lo hace mediante un reconocimiento de moléculas que les permite separar lo que es propio de lo que es foráneo. Este reconocimiento molecular es como un santo y seña o, como ahora hacemos digitalmente, un código de usuario y una palabra de entrada: ¿"Eres mío? ¿o eres de otros? Si no eres mío, te tengo que atacar y destruir. Y además, recordaré tu identidad, y tendré a punto una serie de anticuerpos y células policía, todo preparado para el reconocimiento de tu presencia si vuelves". Y así, el sistema inmunitario vigila sin descanso todo nuestro cuerpo, con células y proteínas altamente especializadas circulando por las vías sanguíneas e infiltrándose en nuestros órganos, que se encargan primero de la detección, y después de la destrucción de todo aquello que no reconocemos como propio, sea el virus de la gripe o un órgano trasplantado.
Las células cancerosas se ponen una capa de invisibilidad que las hace pasar desapercibidas para el sistema inmunitario del paciente
Sin embargo ¿cómo reacciona este sistema tan vigilante, si encuentra alguna célula del propio cuerpo que se rebela? ¿Cuándo detecta un grupito de células que no lee correctamente las instrucciones que le corresponden, que empieza a dividirse y crecer, y que inicia el desarrollo de tumores que no dejan funcionar al resto de órganos? Si esta célula insubordinada muestra su rebeldía y expone en su exterior moléculas que no le corresponden, entonces también el sistema inmunitario, aunque sea una célula originalmente propia, la reconoce como foránea, y se encarga de destruirla. Muchas células potencialmente cancerosas son así eliminadas de nuestro cuerpo. Y todas estas acciones de vigilancia las hace nuestro sistema inmunitario continuamente, día y noche, día sí y día, también, sin que nos demos cuenta de ello.
Como podemos imaginar, un sistema tan complejo, que tiene que estar preparado para responder en cualquier situación, y atacar hasta la destrucción para eliminar cualquier amenaza, tiene que estar muy finamente controlado. Tenemos que poder confiar en que esta policía especializada no se trastocará, ni empezará a destruir las células y los órganos del cuerpo a diestro y siniestro, llevándolo a la muerte por autodestrucción. Por eso hay múltiples mecanismos de control y a muchos niveles, porque el sistema inmunitario tiene células y moléculas especializadas y no todas funcionan igual. De hecho, si nuestro sistema inmunitario funciona "demasiado" bien o está superexcitado, puede atacar nuestras células normales, destruyendo las células sanas que hacen correctamente la función. Es lo que pasa en las enfermedades autoinmunes, pero esta es historia para otro día.
La inmunoterapia para arrancar la "capa de invisibilidad" a las células cancerosas es efectiva contra algunos tipos muy agresivos de cáncer
Continuamos con los mecanismos de control. Una reacción exagerada del sistema inmunitario puede causar un exceso de inflamación en el lugar donde están actuando estas células tan especializadas. Por lo tanto, hay que tener algún mecanismo para apaciguar el sistema inmunitario cuando ya ha hecho su trabajo. Un interruptor para decir que ya es suficiente, que hay que recoger las fuerzas de ataque. Un interruptor para decir al sistema inmunitario que es la hora de calmarse. Uno de estos interruptores se llama PD-1.
PD-1 es una molécula receptora que se encuentra en la membrana externa de los linfocitos (o glóbulos blancos). Los glóbulos blancos, mediante la formación de anticuerpos o bien directamente, son las células que matan y destruyen los organismos infecciosos invasores, pero como hemos dicho también se encargan de la supervisión y destrucción, si ocurre, de las células potencialmente cancerosas. Bien, pues PD-1 se activa cuando entra en contacto con una molécula llamada PD-L1 de una célula próxima. Este reconocimiento entre PD-1 y PD-L1 es como el de un broche cuando encuentra la llave que lo obre, y se activan toda una serie de acciones celulares. ¿Y qué es lo que sucede cuando el linfocito con PD-1 encuentra una célula que tiene PD-L1? Pues que se activa un interruptor de apagón, los linfocitos dejan de vigilar y se mueren. ¿Y ahora podéis pensar, todo ello qué tiene que ver con el cáncer y con Harry Potter?
Pues bien, las células cancerosas de muchos tumores malignos, es decir, células del paciente que se han descontrolado haciendo tumores y metástasis, se ponen una "capa de invisibilidad". Empiezan a expresar en grandes cantidades PD-L1, de forma que cuando encuentren los linfocitos con PD-1 que las reconocerían y las destruirían, las hacen "dormir" y morir. Y así, engañan al siempre vigilante sistema inmunitario. Igual que si fueran ladrones y espías con su capa, se vuelven invisibles y pasan desapercibidas para el sistema inmunitario.
La inmunoterapia y la edición génica son nuevas herramientas tecnológicas para la medicina de precisión contra el cáncer
Aunque no todas las células cancerosas usan esta vía, muchas sí que lo hacen. Quizás por eso no es de extrañar que algunos de los ensayos clínicos que tienen éxito contra tipos muy agresivos de cáncer se basan en inmunoterapias que actúan sobre esta vía PD-1/PD-L1. Esta inmunoterapia contra el cáncer, donde se introducen en el paciente anticuerpos específicos contra PD-1 o contra PD-L1, fue considerada el mayor avance científico el año 2013 por una de las revistas científicas más reconocidas (Breakthrough of the year 2013, Science (https://www.cancerresearch.org/blog/december-2013/cancer-immunotherapy-named-2013-breakthrough-of-the-year). Y es muy efectiva en casos de melanoma (http://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2514195, donde uno de los principales autores está de nuestro país), cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, o un muy infrecuente cáncer de piel, donde hay remisiones que podrían parecer impensables (https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2017/03/immunotherapy-fda-approved-merkel-cell-carcinoma.html) y que han hecho que aún no hace un mes, la Agencia Americana de los Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) haya aprobado esta inmunoterapia como tratamiento contra este cáncer de piel que hasta ahora no tenía tratamiento. Hay médicos que creen que estas inmunoterapias pueden ser más efectivas que las quimioterapias convencionales.
Tampoco nos tiene que extrañar que este interruptor, el gen PD-1, haya sido escogido como una de las dianas más prometedoras contra el cáncer usando la nueva técnica de edición génica por CRISPR (justamente el Breakthrough of the Year 2015, Science, http://science.sciencemag.org/content/sci/350/6267/1456.full.pdf). Con esta técnica se modificará genéticamente, de forma superespecífica y dirigida, el gen PD-1 en los linfocitos del paciente que tiene cáncer. Así, aunque las células de los tumores intenten ponerse capas de invisibilidad, estas no serán efectivas y las células del sistema inmunitario del paciente podrán igualmente descubrirlas. Y lo que es más importante, destruirlas. Estos ensayos han sido aprobados en China y en Estados Unidos en 2016 contra tres tipos de cáncer (cáncer de pulmón, mieloma y sarcoma, http://www.nature.com/news/crispr-gene-editing-tested-in-a-person-for-the-first-time-1.20988; http://www.sciencemag.org/news/2016/06/human-crispr-trial-proposed), y este año empezaremos a oír hablar de sus resultados.
El conocimiento lleva a la acción específica, y dedicarse a la genética molecular tiene estos momentos de justicia casi poética, en los que podemos conseguir que las capas de invisibilidad sólo pertenezcan al mundo de la fantasía. Queda mucho por hacer todavía, muchas vías a estudiar, muchas vías de crecimiento y malignidad a parar y, seguramente, las terapias se tendrán que combinar. Paso a paso, la medicina de precisión nos espera. Sin magia, pero con mucha ciencia. Ojalá podamos encontrar maneras de combatir nuestras células cancerosas, de forma dirigida, con las suyas/nuestras mismas armas.