Infertilidad y menopausia

Hace casi un año, escribí un artículo sobre la menopausia en hembras humanas y de chimpancés, en el que explicaba por qué los investigadores hablaban de ovopausia, en lugar de menopausia, para indicar la pérdida de producción de oocitos maduros y fertilizables a partir de cierta edad. La menopausia es uno de esos periodos poco estudiados, parece que si las hembras no somos reproductivas, dejamos de ser interesantes para estudiar o analizar. Como ejemplo, el malentendido —por otra parte, muy extendido— que asumía que la menopausia solo existía en la especie humana, se debía al poco interés en estudiar en su hábitat natural a otras hembras primates que no eran jóvenes. La ovopausia/menopausia existe en varias especies longevas de mamíferos, como primates y odontocetos (mamíferos marinos entre los que encontramos a las orcas y las ballenas), e implica cambios hormonales y metabólicos muy sustanciales que han sido muy poco estudiados.

Sin embargo, la fertilidad es un tema que cada vez es más importante en nuestra sociedad. Sobre todo ahora, cuando muchas mujeres posponen tener hijos hasta tener una progresión profesional o una seguridad económica o emocional que la mayoría de las veces no llegan hasta pasados los 30 años. Entonces, no obstante, las dificultades para quedar embarazada son mucho más elevadas que cuando se es joven, y entonces es cuando oímos hablar de reserva ovárica y óvulos de buena o mala calidad, y topamos con un espejo que nos indica que quizás no tengamos ninguna arruga en la piel todavía, pero la menopausia existe y nuestros óvulos se agotan. Las causas de la infertilidad son variadas y no solo por causa femenina, pero en muchas mujeres, pasada la treintena, la angustia que genera la maternidad no consumada, tener la voluntad de ser madre pero no poder conseguirlo muy probablemente debido a la edad, es ya inherente a una buena parte de la sociedad occidental.

A diferencia de los hombres que, a partir de su madurez sexual, van produciendo espermatozoides diariamente, las mujeres hicimos nuestros óvulos cuando éramos fetos dentro de la barriga de nuestra madre, pero quedan a medio madurar. Con la menstruación, estos óvulos van madurando mensualmente, pero la reserva ovárica va disminuyendo también, concomitantemente. Además, los óvulos de una chica joven tienen mitocondrios (los orgánulos celulares que generan energía) funcionales y el material genético (el DNA) está todavía íntegro y si presenta alguna rotura, puede ser reparado. La edad implica disfunciones tanto en el DNA mitocondrial como en el nuclear, y los óvulos envejecen y dejan de ser viables, incluso son destruidos, si los sistemas de control detectan que no tienen suficiente calidad para dar lugar a un nuevo organismo. La menopausia va ligada a la pérdida de reserva ovárica (es decir, de cuántos óvulos más o menos funcionales nos quedan), y se calcula que la calidad de los óvulos baja en picado y su fertilidad mengua mucho en torno a unos 10 años antes de tener la menopausia.

Conocer las causas de la insuficiencia ovárica y la reducción del periodo de fertilidad en las mujeres podrá ayudar a diseñar terapias específicas y, sobre todo, ayudará a las mujeres a planificar mejor su maternidad

Ahora bien, hay mujeres que tienen una menopausia muy temprana, antes de los 40 años, otras que la tienen tardía, más allá de los 50 años. Va por familias, pero la menopausia está también muy relacionada con enfermedades metabólicas, como una mayor probabilidad de sufrir diabetes de adulto, osteoporosis o cáncer... Se sabe que a la edad de la menopausia intervienen factores genéticos y también ambientales, como el consumo de alcohol, tabaco u otras drogas. Dos artículos muy recientes se encaminan a comprender la genética de la longevidad reproductiva, es decir, de la menopausia temprana y su relación con la depleción de la reserva ovárica, la infertilidad femenina, así como con el cáncer y las mutaciones en el DNA. Un primer artículo publicado este agosto en Nature Genetics analiza a casi 175.000 mujeres postmenopáusicas de biobanco con el análisis genético de mujeres del norte de Europa para encontrar algún gen que cause una menopausia muy pronto en la vida y, por lo tanto, una menor reserva ovárica (insuficiencia ovárica primaria). Descubren una mutación en un gen desconocido, el CCDC201, que causa el truncamiento prematuro de proteína. Las mujeres que son homozigotas por esta mutación (es decir, que lo han heredado de padre y de madre) tienen la menopausia, por término medio, 9 años antes que las mujeres que no han heredado la mutación o que solo han heredado una copia de ella (son heterozigotas). Al menos 1 mujer de cada 10.000 en Dinamarca, Islandia y Reino Unido es homozigota por esta variante, y la mitad de ellas tienen insuficiencia ovárica primaria, teniendo solo 1 hijo de jóvenes o ningún hijo, ya que a partir de los 30 años, la mayoría ya no tienen óvulos para concebir. Solo para que os hagáis una idea de la dificultad de este análisis, el gen CCDC201 fue descubierto en 2022. Antes ni se sospechaba de su existencia porque es muy pequeño y, además, solo se expresa en tejido ovárico... y, claro, el tejido ovárico no es uno de los tejidos más estudiados (a diferencia de lo que pasa en cerebro, músculo o, incluso, testículo). Aunque todavía no se conoce su función, sí que se ha descubierto que solo se expresa en ovarios premenopáusicos, de forma que a partir de los 50 años, este gen ya no se expresa. Así, se puede inferir que es necesario para el funcionamiento ovárico, y cuando el ovario deja de funcionar, se apaga su expresión. Evidentemente, aunque sean pocas mujeres las que tengan esta mutación en homozigosis, valdría la pena que la gente supiera de entrada si ha heredado estas variantes porque podría planificar mejor su vida, o bien adelantando la edad de tener hijos, o bien congelando óvulos para usarlos más adelante, cuando las circunstancias personales lo permitan.

Por otra parte, un segundo artículo en Nature analiza a más de 106.000 mujeres del biobanco del Reino Unido, para encontrar qué genes determinan la longevidad reproductiva, es decir, qué genes tienen variantes inesperadas y muy infrecuentes en las mujeres con envejecimiento ovárico y que, por lo tanto, presentan menopausia temprana. Trabajos previos se habían fijado en variantes comunes (más frecuentes en la población) asociadas a la menopausia. En aquel caso, serían el cúmulo de muchas de estas variantes las que incrementarían la probabilidad de tener un adelanto de la menopausia de un año con respecto a la media. Pero las variantes comunes en muchos genes contribuyen menos que las variantes raras —que son mutaciones que quizás solo se encuentran en una familia— en unos pocos genes que tienen una función importante. Así que con este objetivo y unos procedimientos de análisis estadístico mejorados, los investigadores identifican que 9 genes son muy importantes para determinar la edad de la menopausia. Mutaciones en uno de ellos (ZNF518A) determinan que la longevidad reproductiva sea por término medio 6 años más corta, porque tanto retrasa la llegada de la primera menstruación como a la vez adelanta la menopausia, disminuyendo el periodo de tiempo en el que la mujer es fértil. Lo más interesante es que 7 de estos 9 genes ya eran muy conocidos previamente porque sus mutaciones incrementan mucho la probabilidad de desarrollar cáncer (por ejemplo, BRCA2, un gen causativo de cáncer de mama familiar), ya que están implicados en la reparación del daño en el DNA y mantienen la integridad del material genético. Por lo visto, las mutaciones en estos genes hacen que los óvulos no puedan reparar sus lesiones (recordemos que se han generado cuando las mujeres somos fetos dentro del vientre de la madre) que pueden acumular a lo largo de los años. Con la edad, si los óvulos no pueden ser reparados correctamente, son eliminados, de forma que la reserva ovárica baja drásticamente antes de lo que sucede con la media de las mujeres. Además, el estudio muestra que las mujeres portadoras de variantes en estos genes no solo tienen la menopausia antes, sino que también tienen mayor probabilidad de desarrollar algún tipo de cáncer, justamente porque sus sistemas de reparación del DNA (en los óvulos y en cualquier otra célula del cuerpo) no funcionan correctamente. Incluso, estudiando tríos familiares (madre, padre e hijo/a) también demuestran que se generan más mutaciones de novo y se transmiten a los descendientes, aunque, habitualmente, la mayoría de las mutaciones de novo se suelen generar en la línea masculina.

Haría falta estudiar poblaciones no europeas y determinar si también son los mismos genes los que causan esta reducción del periodo fértil, pero está claro que conocer las causas de la insuficiencia ovárica y la reducción del periodo de fertilidad en las mujeres podrá ayudar a diseñar terapias específicas y, sobre todo, ayudará a las mujeres a planificar mejor su maternidad. ¡Son buenas noticias!