Es imposible que no hayáis escuchado en la radio y en la televisión, o leído en los periódicos, que se acaba de reconstruir (bueno, no es una reconstrucción física, sino que se ha inferido) la estructura tridimensional del genoma de una hembra de mamut (Mammuthus primigenius) de hace 52.000 años, pero antes de explicaros por qué es una noticia tan importante, dejadme recordaros qué es lo que pasa normalmente con la muerte de un organismo como el mamut, o como nosotros. Cuando morimos, nuestro cuerpo empieza un proceso de descomposición, la estructura interna de las células se altera y el DNA, como pasa también con las proteínas y otras moléculas, son degradados y sus componentes difunden. En condiciones de humedad y temperatura normales, nuestro cuerpo es "colonizado" por microorganismos internos y externos, y si, además, estamos al aire libre, por insectos y otros organismos que se alimentan de nuestras moléculas, reciclando nuestros componentes orgánicos, continuando o cerrando la cadena trófica. Hay circunstancias extremas de temperatura y deshidratación que cambian estos sucesos de descomposición, como la congelación o a momificación.
Por otra parte, el DNA sufre modificaciones químicas con el tiempo (también sucede con el exceso de temperatura o cambios de pH) que estropean su estructura, con rotura de las cadenas de DNA y pérdida o alteración de las bases nitrogenadas. Esta degradación del DNA es tan inherente, que uno de los grandes hitos en la genética molecular de los últimos años ha sido el desarrollo de protocolos específicos que han permitido obtener y secuenciar DNA de restos fósiles suficientemente bien conservados, lo que se denomina secuenciación de DNA antiguo, lo cual ha permitido secuenciar el DNA de homininos como neandertales y denisovanos, extinguidos hace miles de años. De hecho, este hito mereció el Premio Nobel de Fisiología y Medicina, concedido a Svante Pääbo en 2022.
Ahora bien, hasta la fecha, estas técnicas permitían aislar fragmentos relativamente pequeños de DNA a partir de algunas células bien conservadas, o también de DNA ambiental de hace dos millones de años, pero la reconstrucción completa del genoma no había sido posible. Los fragmentos secuenciados se alineaban con el genoma humano (con respecto a neandertales y denisovanos) para ir poniendo piezas en el puzzle usando como guía la foto del genoma humano. Hoy en día, tenemos una fuente de restos fósiles de grandes animales bien conservados, el permafrost, que ha ocupado y todavía ocupa las grandes llanuras del norte de Siberia, pero que, con el calentamiento global, está en retroceso. Cuando el hielo que considerábamos "eterno" se deshiela, encontramos los cuerpos que fueron capturados y retenidos en un contexto de frío extremo, como mamuts lanudos. Sabemos que si el cuerpo de este gran animal sufrió algún ciclo de congelación/descongelación pierde el pelo, pero recientemente se encontró una hembra de mamut con extrema conservación, lo que hacía prever que el estado de sus células podría permitir atreverse a hacer algo que nunca se había logrado en el DNA de organismos muertos, obtener DNA de suficiente buena calidad para inferir la estructura de sus cromosomas, y cómo estaban dispuestos funcionalmente dentro de la célula cuando todavía estaba viva dentro del organismo. Y esta tarea ingente ha involucrado a más de 50 investigadores de siete países distintos, entre los cuales destacan investigadores catalanes, como el grupo del Dr. Martí-Renom y otros colaboradores, que acaban de publicar sus resultados en la revista Cell.
Los investigadores han obtenido células de la piel de esta hembra de mamut, y se plantearon tres preguntas: 1) ¿Hasta qué punto la estructura funcional 3D de los cromosomas puede ser conservada en muestras tan antiguas? 2) ¿Puede esta estructura funcional inferida ayudar a comprender algunas de las diferencias biológicas de esta especie? 3) ¿Cómo podemos explicar que esta estructura pueda mantenerse? Es decir, ¿qué condiciones de conservación se tienen que dar para que la estructura 3D se mantenga y no se estropee y pierda (como es habitual) después de la muerte de esos grandes organismos? Esta estructura 3D implica que podemos saber cómo están los territorios cromosómicos dentro del núcleo de la célula, qué regiones génicas están en los compartimentos activos y cuáles en los inactivos, y qué genes están conjuntamente regulados con otros (mediante lazadas del DNA, o loops). Los investigadores encuentran respuesta a estos grandes interrogantes por dos grandes razones, por una parte, la preservación muy especial de la muestra y por la otra, por el uso de una técnica adaptada llamada Paleo Hi-C, que solo puede tener éxito en este tipo de muestra.
El mamut tiene 28 cromosomas, igual que el elefante asiático, el animal vivo actualmente que más cerca genéticamente está del mamut
La explicación de cómo se ha podido preservar la estructura funcional cromosómica, es por la muerte repentina del mamut, que debió de quedar soterrado sobre capas de nieve y hielo. La baja temperatura y la humedad deshidrataron rápidamente su cuerpo, de forma que las células quedaron "suspendidas" en el tiempo, todas las moléculas estáticas allí donde estaban, y se inició un proceso de "vitrificación", o de "transición hacia vidrio (glass transition, en inglés)", de forma similar a lo que pasa cuando hacemos la "cecina" de ternera. Este proceso de vitrificación hace que las proteínas y el DNA queden fijados, protegidos, de modo que no difunden y conservan la misma localización funcional que tenían en la célula viva. Os adjunto una figura adaptada del artículo, donde veis los restos del mamut y cómo la geometría de los cromosomas puede perderse o puede conservarse, y de qué manera los datos obtenidos de secuenciación masiva permiten identificar los cromosomas, los territorios y las lazadas cromosómicas, de forma que pueden inferir ocho órdenes de magnitud de organización 3D, desde la carcasa de tres metros de largo, en las lazadas de los cromosomas, a escala de 50 nanómetros. ¡Todo un hito!
Alguno de los resultados, a la vez curiosos e interesantes, que han hallado, es que el mamut tiene 28 cromosomas, igual que el elefante asiático, el animal vivo actualmente que más cerca genéticamente está del mamut. También han descubierto cómo se inactiva su cromosoma X (recordemos que era una hembra) y han identificado algunos de los genes que se estaban expresando en la piel del mamut (compartimento activo) que no lo están en el elefante y viceversa. Por ejemplo, algunos de estos genes son muy relevantes para la termorregulación mediante el sudor y para generar mucho más pelo (incluso pestañas mucho más gruesas y largas para proteger los ojos), ambas características muy relevantes para la supervivencia de los mamuts en lugares tan fríos. Esta investigación nos abre una ventana a cómo "trabajaba" una célula de la piel de un mamut, pero evidentemente, no nos dice cuál es la estructura 3D de otras células del cuerpo, como una neurona, un hepatocito o una célula muscular. Habría que hacer este mismo tipo de trabajo, asumiendo que el proceso de vitrificación también hubiera actuado de igual modo en otros tejidos y órganos.
Hay gente que piensa que estos resultados son un soplo de aire fresco para la empresa Colosal (Estados Unidos) que tiene como objetivo "la resurrección de los mamuts", bueno, de hecho lo que quieren es introducir genes de mamut por edición genética en embriones de elefante asiático con el fin de intentar generar elefantes asiáticos peludos y con colmillos curvados, características que asociamos a los mamuts. Es cierto que los últimos mamuts se extinguieron hace 4.000 años en la isla Wrangel (una región que formaba parte de Siberia en la época de glaciación, pero que se convirtió en una isla cuando el nivel del mar subió en el deshielo). Justamente un artículo muy reciente en la propia revista Cell, analiza los restos de 21 mamuts siberianos, incluyendo los de esta isla, y propone cómo fue esta extinción desde el punto de vista genético, a consecuencia de la pérdida de diversidad genética y el incremento de mutaciones deletéreas por consanguinidad. Con uno, dos o diez elefantes-mamuts no resucitaremos una especie, pero este es tema para otro día. De momento, ¡intentemos no extinguir las especies que están sobre la Tierra!