Micro significa pequeño

Nuestro lenguaje tiene distintos prefijos para referirse a los tamaños de los objetos. Para decir que algo es grande, decimos que es "súper" o "mega" (supermercado, megalítico...), mientras que cuando queremos decir que es pequeño, decimos "mini" o "micro", y ya más recientemente, si queremos referirnos a un tamaño ínfimo, "nano". En ciencia, también utilizamos estos prefijos y, por eso, cuando decimos que el Premio Nobel de Medicina de este año reconoce el descubrimiento científico de los microRNAs, ya entendemos que se refiere a la identificación de RNAs muy pequeños, es decir, que son cortos y menudos, de hecho, tienen un tamaño de entre 21 y 25 pares de bases (o letras), mientras que la gran mayoría de nuestros genes tienen tamaños superiores al millar de pares de bases. Ciertamente, estamos refiriéndonos a una entidad muy pequeña para las escalas genéticas habituales.

Ahora bien, ¿cómo podemos comprender cuál es la gran relevancia de este Premio Nobel? Os ofreceré unas pocas pinceladas, y podéis encontrar (como siempre) una magnífica explicación en la página web de la Fundación del Premio Nobel, que siempre se esfuerza en ofrecernos información de calidad, tanto para el público general (popular science) como para los más informados (advanced science), con magníficas ilustraciones y explicaciones de cada uno de los premios concedidos. En este caso, la Fundación Nobel ha decidido premiar a dos investigadores básicos, Ambros y Ruvkun, excelentes en su investigación, pero siempre dedicados a intentar comprender mecanismos básicos de la vida. Como dicen cuando los entrevistan, ellos nunca pensaron que con su investigación lograrían el Premio Nobel, sino que siempre les movió la curiosidad. Hay que decir que no han estudiado nunca ratones ni seres humanos, sino que su modelo es un nematodo (mal denominado "gusano", porque es alargado y delgado como un gusano), Caenorhabditis elegans, un animal chiquitín, de aproximadamente 1 milímetro, y transparente, que crece felizmente en placas de Petri en el laboratorio si tiene una matriz de agar y alimento (básicamente se alimenta de bacterias). Este nematodo tiene una particularidad que lo hace muy singular: solo tiene 959 células en su cuerpo. Tiene células musculares, neuronas, células del intestino, tiene de todo, pero todo bien ordenado y planificado, lo que hace muy fácil estudiarlo para entender el desarrollo de organismos más complejos, como los humanos, con miles de millones de células. Con tan pocas células, identificas más fácilmente cuál no funciona correctamente y puedes estudiar cuál es la información genética esencial que está mutada. Os puede parecer poco importante, pero muchos de los genes relevantes para enfermedades humanas se han encontrado antes en este organismo. Por poneros un ejemplo, uno de los genes más relevantes que, cuando está mutado, provoca la enfermedad de Alzhéimer familiar, se descubrió primero en C. elegans, y después, por similitud de secuencia y de función, lo aislamos en humanos y en muchos otros organismos.

De modo que los investigadores que trabajan con C. elegans pueden encontrar cualquier gen (si es que este organismo lo contiene) mucho más fácilmente que estudiando a humanos o ratones. Y como hay herramientas de manipulación genética, también realizar las primeras pruebas para saber cuál es la función básica, la más relevante del gen. Pues bien, Ambros y Ruvkun se conocieron porque tienen una edad relativamente parecida y fueron a trabajar como investigadores postdoctorales al laboratorio de Robert Horvitz (que también consiguió el Premio Nobel en 2002), donde se enamoraron de las posibilidades de investigación que ofrece C. elegans, así que cuando montaron sus grupos independientes, decidieron seguir trabajando en ello. De hecho, ambos se pusieron a trabajar en unos mutantes muy concretos. C. elegans sufre mudas (como muchos invertebrados) y pasa por estadios larvarios distintos, que denominamos Larva 1, 2, 3 y 4. Ellos descubrieron unas cepas mutantes que cambiaban de forma diferente: en un caso, permanecían siempre en estadio de Larva 1, y en el otro, se saltaban el estadio de Larva 1 para ir a parar directamente al de Larva 2. Y se dedicaron a entender cómo podía suceder eso. En el fondo, sin saberlo inicialmente, estaban trabajando en el mismo proceso, pero desde dos puntos de vista distintos. De hecho, descubrieron que un gen llamado lin-14 determinaba esta maduración larvaria, mientras que otro, llamado lin-4, inhibía la función del primero. Hasta aquí, genética de mutantes clásica.

Ahora sabemos que el genoma humano, que contiene entre 20.000 y 30.000 genes, contiene unos 1.000 genes de microRNA, que funcionan regulando otros genes

Pero ahora me permitiréis que os haga un pequeño inciso. Cuando hablamos de información genética, siempre explicamos (simplificando la historia) que la información genética está almacenada en el DNA, la molécula en la que encontramos los genes, que son instrucciones concretas para realizar una función. Como el DNA tiene toda la información para hacer un organismo, los genes se copian en un formato más manejable, lo que llamamos RNA, que vendría a ser una fotocopia de trabajo, este RNA deberá ser traducido hacia proteína, que es la que realmente ejecuta una función, y para pasar del lenguaje de la información de los ácidos nucleicos DNA y RNA y traducirlo a proteína, tenemos un código genético. Sin embargo, esta serie de información que os he dado está incompleta. Os cuento lo que ocurre con la gran mayoría de genes, que codifican para proteínas; pero hay muchos genes que codifican directamente para RNA y nunca son traducidos, porque no tienen una función codificante de proteínas, sino que su función se ejerce a nivel de RNA, ya sea por la estructura que tienen o por la secuencia concreta que tienen, de modo que tienen una función reguladora. No todo es "hacer" proteínas, hay "tareas" más allá de esto. Vale, pues ahora volvamos a la historia principal.

Ambros y Ruvkun profundizaron en la causa genética de los mutantes que estudiaban, cada uno de los genes, hasta que se dieron cuenta de que trabajaban en el mismo problema, ya que uno de los genes, lin-14, codificaba para una proteína, mientras que el otro gen, lin-4, codificaba para un RNA muy pequeño, un microRNA (acuñaron el nombre, pues nadie los conocía antes). La función de este microRNA era la de unirse específicamente por complementariedad de bases al RNA del gen lin-14. Esta unión de un RNA tan pequeño al RNA grande, con una estrategia antisentido, regulaba la producción de proteína. Si se unían, el RNA grande no podía ser traducido, por lo tanto, no se fabricaba la proteína. Si no había microRNA, entonces se podía traducir y hacer proteína, y si hay un poco, tenemos un poco de producción. Hasta ese momento, se pensaba que la regulación de fabricación de proteínas era o todo o nada, gracias a la unión de factores de transcripción. Lo que hallaron los grupos de investigación de Ambros y Ruvkun es que los organismos han desarrollado formas diferentes de regular la producción de proteínas, y los microRNAs pueden regular cantidades de producción de proteína, una vez tenemos los RNAs. Si ponemos un símil, en un aparato de radio del mundo analógico, hay dial para apagar/encender la radio (factores de transcripción), pero los microRNAs harían de dial de volumen y sintonización, de modo que la célula podría variar la cantidad de proteína. Y como los microRNAs se pueden unir a diferentes genes, regulando su expresión, también actúan como dial de sintonización, es decir, según qué genes se expresan, regulan qué tipo de célula eres y qué función debes hacer. Los microRNAs contribuyen a hacer que las neuronas sean neuronas y las células musculares sean células musculares, ya que un único microRNA puede regular la expresión de varios RNAs, ampliando su efecto.

Los artículos premiados por el Comité Nobel son del año 1993. En ese momento, nadie les hizo mucho caso, ya que creían que solo eran "cosas raras" que hacían aquellos "gusanos". Hasta que en el año 2000, se demostró que un microRNA, let-7, no estaba solamente en C. elegans, sino que lo podían encontrar conservado evolutivamente en todos los animales, desde esponjas hasta humanos. Es decir, se demostró que eso iba en serio, y que probablemente muchas enfermedades humanas, como el cáncer y otras enfermedades, estaban causadas por mutaciones en los genes de microRNAs o por su desregulación. De hecho, Ambros escribe un artículo en el que de forma naif cuenta que él y su mujer, Rosalind C. Lee (coautora del primer artículo y de muchos otros del grupo y, discutiblemente, olvidada en el premio Nobel de este año) vivían pensando que no era necesario darse prisa para publicar su investigación, porque nadie competía con ellos, hasta que se dieron cuenta de que si los microRNAs eran un mecanismo tan general de regulación, muchísima gente estaría trabajando intentando identificarlos en el genoma humano. ¡Les tocó correr de lo lindo para que no les dejaran atrás, escribiendo un artículo científico con los resultados que tenían en menos de tres días!

Ahora sabemos que el genoma humano, que contiene entre 20.000 y 30.000 genes, contiene unos 1.000 genes de microRNA, que funcionan regulando otros genes... porque tan importante es la integridad del gen, de la instrucción genética, como que se lea en el momento y en el lugar adecuados, es decir, que esté bien regulado. Y los microRNAs, igual que muchos otros mecanismos, son absolutamente esenciales en la regulación de los genes. Así que este año el Premio Nobel premia esta curiosidad natural que empuja a muchos investigadores a intentar comprender cómo somos y nos desarrollamos los seres vivos, entre ellos, los humanos.