El síndrome de Down, la enfermedad de origen genético más prevalente, es causado por una anomalía cromosómica, la copia adicional de un cromosoma, el cromosoma 21, por eso también se lo llama trisomía del cromosoma 21. Por lo tanto, los niños y niñas con síndrome de Down tienen 47 cromosomas. Cuando todavía no había diagnósticos prenatales, su frecuencia era de 1 en 700 nacimientos, y ahora está todavía en torno a este valor (600 y 800 nacimientos), porque ha incrementado también la edad de las madres. Aunque no es la única causa, la edad materna en el momento de la concepción es un factor de riesgo importante. Todas las mujeres generamos nuestros óvulos cuando todavía somos un feto desarrollándonos en el vientre de nuestra madre. Iniciamos el proceso de generación de oocitos, pero no lo acabamos. Lo dejamos en un paso previo al final, que se acaba cada vez que ovulamos, en el periodo fértil. Cuanto más tiempo pasa, más se incrementa el riesgo de que este último paso final no se dé correctamente y el óvulo acabe con un cromosoma de más o de menos, lo que denominamos aneuploidia. Puede suceder con cualquier cromosoma, pero una vez los óvulos son fecundados con el espermatozoide, no todos los cigotos y embriones resultantes son viables. Aunque no nos parezca muy obvio, hay muchos genes para los cuales la cantidad de dosis (y, por lo tanto, la cantidad de proteína que se fabricará en el individuo) es absolutamente determinante. Tener todo un cromosoma de más, implica la desregulación de múltiples genes, lo que causa malformaciones esqueléticas, del tejido neuronal y sus conexiones, y del desarrollo de muchos órganos internos. El desarrollo del embrión humano no acepta desregulaciones masivas, y son pocos los síndromes viables con adiciones o pérdidas totales de un cromosoma. El cromosoma 21, el cromosoma X y el cromosoma Y son los miembros de esta restringida lista.
Es muy probable que todos conozcamos a un niño o adulto con síndrome de Down. Hay características físicas visibles que los distinguen, la forma de la cabeza, la posición de los ojos y los movimientos de su cuerpo. Suelen ser personas de un carácter muy afable y afectuoso, con resiliencia al dolor corporal, pero también tienen problemas cognitivos y de aprendizaje con mayor o menor medida, además de una elevada probabilidad de sufrir problemas cardíacos, mayor incidencia de leucemias, un envejecimiento prematuro y muchos de ellos desarrollan precozmente síntomas de demencia de Alzheimer. Los hombres con síndrome de Down no suelen ser fértiles, y las chicas son subfértiles. Muchos desarrollan dificultades de detección olfativa con la edad. Todas estas características son debidas a la dosis adicional de muchos (pero no todos) genes que hay localizados en el cromosoma 21. Como todas las personas somos diferentes, también lo son entre ellas las personas con síndrome de Down, y la presentación de estas características genéricas que he enumerado no está presente en todos los individuos, ni lo es con la misma intensidad.
Para comprender el porqué de las características específicas asociadas al síndrome de Down, hace falta generar modelos animales, como ratones modificados genéticamente que desarrollen algunos de los síntomas más relevantes, y así comprender la causa genética y su efecto. Algunos de los modelos generados tienen una copia adicional de un fragmento cromosómico grande del genoma del ratón que contiene muchos de los genes que hay en el cromosoma 21 humano (genes ortólogos). Este modelo de ratón presenta muchas características comunes con las personas con el síndrome de Down, desde alteraciones en el desarrollo craneal, a problemas olfativos, cognitivos y de pérdida de memoria.
La terapia génica no es, a priori, una buena estrategia porque habría que compensar la expresión de muchos genes, así que muchos investigadores hace tiempo que proponen estrategias médicas más convencionales, buscando medicamentos o incluso, suplementos alimentarios, como remedio para mejorar algunos síntomas más que como curación. Se ha hablado de usar ácidos grasos y derivados (como, el ácido araquidónico, el palmítico, el omega-3, o el omega-6) para estimular la neurogénesis en el cerebro de los niños; y quizás recordáis una noticia reciente sobre un compuesto derivado del té verde (galato de epigalocatequina 3) que tiene efectos sobre la formación de los huesos craneofaciales y podía corregir algunos rasgos faciales de los niños con síndrome de Down. Este compuesto activa algunos de los genes de la formación de los huesos, pero las dosis tienen que estar muy bien medidas, porque el exceso puede causar alteraciones peores.
Sin embargo, bastantes padres y familiares de personas afectadas con el síndrome de Down no son muy partidarios de medicarlos. Prefieren que tengan el carácter que tienen, y solo quieren aliviar el envejecimiento prematuro que sufren, sobre todo con respecto a la pérdida cognitiva progresiva. Un grupo de investigadores europeos han identificado vías metabólicas alteradas en las cuales hasta ahora nadie se había fijado especialmente. La pérdida de la capacidad olfativa, así como la infertilidad, son síntomas compartidos con el síndrome de Kallmann. Este síndrome es causado por la disminución en los niveles de secreción de una hormona, la hormona liberadora de gonadotropina (las siglas en inglés son GnRH). Las células que producen esta hormona se encuentran en el cerebro, en el hipotálamo y regulan la capacidad reproductiva de los mamíferos, pero ahora sabemos que también tienen otras funciones extrahipotalámicas en nuestro cerebro. La secreción de la hormona GnRH es pulsativa y sigue unos ciclos muy concretos, la función más conocida de esta hormona es a nivel de glándula pituitaria, donde controla el ciclo ovulatorio femenino, pero también la producción de testosterona y de esperma en los machos. La función que no se conocía tiene que ver con el hipocampo y el córtex cerebral, donde hay neuronas encargadas de procesos cognitivos. Los investigadores hipotetizaron que esta vía de GnRH se podía ver alterada en los individuos con síndrome de Down.
Para demostrarlo, estudiaron con detalle la producción de hormona GnRH en el modelo de ratón del síndrome de Down. Observaron que el hecho de tener triple dosis de un fragmento equivalente del cromosoma 21 humano alteraba la regulación de la expresión de GnRH –que estaba muy disminuida– en los cerebros de estos ratones. Estos ratones, además, presentaban pérdida de la capacidad olfativa y también pérdida cognitiva progresiva. La corrección de la expresión de GnRH mediante diferentes métodos conseguía restaurar tanto el olfato como el aprendizaje de los ratones, pero esta recuperación solo era consistente si la producción de la hormona era pulsativa, siguiendo un ritmo biológico, tal como se da en la producción habitual de esta hormona. Asimismo, si la producción de hormona era continua en lugar de pulsativa, había efectos secundarios en los ratones normales, por lo cual el efecto terapéutico está restringido a una dosificación cíclica similar a la fisiológica. Se observaron mejoras olfativas, pero no de fertilidad.
Animados por estos resultados, los investigadores hicieron una prueba con un pequeño grupo de hombres jóvenes con síndrome de Down (7 hombres, edad media, 26 años), a los cuales se les trató con GnRH durante 6 meses. El síndrome de Kallmann se trata con una minibomba pulsativa, instalada bajo la piel con una pequeña cirugía, por lo tanto, se conocen los umbrales de dosis y efectividad. Se hizo solo con hombres y no con mujeres, para evitar cambiar los ciclos hormonales femeninos dependientes de GnRH (más complejos).
Después de 6 meses, los resultados son muy esperanzadores, ya que a pesar de ser adultos, ha mejorado su conectividad cerebral y las capacidades cognitivas analizadas (comprensión de una conversación, dibujo tridimensional). Hace falta, evidentemente, ampliar el número de individuos, incluir mujeres y mirar exactamente cuáles son las dosis más efectivas en los dos grupos. Hay que remarcar que no es una terapia integral. Como hemos dicho, el síndrome de Down es mucho más complejo, pero sería un tratamiento que disminuiría la pérdida cognitiva y mejoraría considerablemente algunas de las características patológicas que presentan las personas afectadas. De hecho, se está contemplando si podría ser una terapia efectiva contra otras pérdidas cognitivas progresivas, como la enfermedad de Alzheimer, porque en modelos de ratones se observan mejoras. En todo caso, se trata de una posible terapia usando la hormona GnRH para tratar algunos de los síntomas del síndrome de Down (de hecho, los más preocupantes para las familias), como es la pérdida cognitiva.